معلومة

انتقال متغير الفيروس: بيانات تجريبية أم شكل بروتين سبايك؟

انتقال متغير الفيروس: بيانات تجريبية أم شكل بروتين سبايك؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

حسنًا ، أولاً ، لست في مجال علم الأحياء أو العلوم الطبية. منذ هذه الأيام ، ننتظر العلماء لإخبارنا ما إذا كان البديل الهندي لـ SARS Cov 2 أكثر قابلية للانتقال من الفيروس الأصلي ، لذلك يتبادر إلى ذهني هذين السؤالين:

  1. هل يؤكد العلماء زيادة في قابلية الانتقال بناءً على البيانات التجريبية؟
  2. هل يمكن للعلماء معرفة مدى قابلية انتقال المتغير استنادًا إلى مدى جودة ارتباط بروتين السنبلة بمستقبلات الخلية ، على سبيل المثال عن طريق إجراء محاكاة للشكل المطوي ثلاثي الأبعاد للارتفاع بناءً على الكود الخاص به في الجينوم؟

يعتمد بشكل عام على (1). للاقتباس من الموقع:

المتغيرات التي تسبب معظم القلق قد:

  • ينتشر بسرعة أكبر ،
  • التهرب من المناعة الطبيعية أو المتعلقة باللقاح ،
  • تسبب مرضًا أكثر شدة ،
  • التهرب من الكشف عن طريق الاختبارات المتاحة ، أو
  • أقل استجابة للعلاج.

إذا نظرت إلى الميزات التي يقولون إنهم يبحثون عنها في المتغيرات ، فإن الميزة التي يذكرونها أولاً هي "الانتشار بسرعة أكبر" - والطريقة الوحيدة لمعرفة ذلك هي إلقاء نظرة على الجينات وعدد المرات التي يظهر فيها المتغير في أحد الأقارب نقطة زمنية سابقة. لا يمكن رؤية النقطة 2 إلا عن طريق الاختبار - هل يصاب الأشخاص الذين أصيبوا بعدوى بالعدوى مرة أخرى؟ النقطة 3 - انظر إلى شدة المرض لدى المرضى.

أنا متأكد الآن من أنك حصلت على الانجراف ؛ المراقبة هي الجواب - جميع البيانات التجريبية.

(2) قد يساعد أو لا يساعد ، كل ما يفعله هو إخبارك بالتقارب المحتمل لمستقبل ، والذي يمثل جزءًا واحدًا فقط من القابلية للانتقال. في الواقع ، نحتاج عمومًا إلى انتظار ظهور متغير (لا توجد نقطة تلاحق كل منها ؛ سيكون لكل إصابة شكل من أشكال المتغيرات في بعض الفيروسات المنتجة - فهي موجودة على شكل شبه أنواع) ، قبل أن تحدث النمذجة. بالإضافة إلى ذلك ، تعد النمذجة في الواقع طريقة سيئة للغاية لمعرفة ما إذا كان الفيروس سيرتبط بمستقبل أم لا. تحقق من هذه الورقة ولاحظ أن العديد من عائلة Mustelid لديهم ارتباط ضعيف من خلال النمذجة ، لكن في الواقع يصابون بسهولة بفيروس SARS-CoV-2.

هناك العديد من العوامل الأخرى التي تدخل في انتقال الفيروس ، مثل العيار الفيروسي في المريض ، وعدد الجزيئات الفيروسية التي يتم إلقاءها في كل قطرة / هباء ، ومدى بقاء الجسيمات في الهواء / القطرة / الهباء الجوي وما إلى ذلك.

إليك ورقة لطيفة من PNAS تغطي السمات البيولوجية لقابلية الانتقال بناءً على تحليل إحصائي / نمذجة. في حين أن هذا لا يعالج على وجه التحديد SARS-CoV-2 ، إلا أنه يغطي مجموعة من الميزات التي يتم النظر إليها لزيادة انتقال الفيروسات بشكل عام.


انتقال متغير الفيروس: بيانات تجريبية أم شكل بروتين سبايك؟ - مادة الاحياء

بعد شهور من انتقال العدوى من إنسان إلى آخر ، ظهرت سلالات متباينة من فيروس SARS-CoV-2.

تمت مناقشة التسمية ، ولكن أسماء النسب PANGO هي: B.1.1.7 و B.1.351 و P.1.

تعرض هذه السلالات عددًا من التغيرات في الأحماض الأمينية ، خاصة في بروتين S.

قد تكون B.1.1.7 و B.1.351 و P.1 أكثر قابلية للانتقال ، وتأثيرها على شدة المرض غير مؤكد.

قد تؤثر بعض الطفرات في B.1.351 و P.1 على ارتباط الجسم المضاد أو كفاءة اللقاح.


مقدمة

في 31 ديسمبر 2019 ، أُبلغ المكتب القطري لمنظمة الصحة العالمية (WHO) في الصين بحالات الالتهاب الرئوي المجهولة المسببة المكتشفة في مدينة ووهان بمقاطعة هوبى 1،2. بحلول الحادي عشر والثاني عشر من كانون الثاني (يناير) 2020 ، حددت السلطات الصينية الحمض النووي الريبي (RNA) أحادي الخيط ، ذو الإحساس الإيجابي. فيروس بيتاكورون، مع جينوم يبلغ طوله 30000 نيوكليوتيد ، ينتمي إلى Coronaviridae الأسرة ، ذات الصلة بفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV) الذي تسبب في تفشي المرض عالميًا في 2002-2004 3. سُمي الفيروس في البداية nCoV-2019 (الفيروس التاجي الجديد 2019) ، ومن المحتمل أن يكون الفيروس قد ظهر من عدة أحداث إعادة تركيب في الخفافيش والبانجولين 4 ، وتم تقديمه لاحقًا في البشر من خلال عمليات نقل حيوانية المصدر 1،5 وتم تغيير اسمه لاحقًا إلى SARS-CoV-2 ، و المعترف به كعامل مسبب لمرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) 6. أكدت التحقيقات الوبائية والتحليل الوراثي على الفور انتقال فيروس SARS-CoV-2 المحمول جواً 3،7. بعد انتشاره في جميع أنحاء العالم ، أعلنت منظمة الصحة العالمية تفشي المرض على أنه حالة طوارئ صحية عامة ذات قلق دولي في 30 يناير 2020 ، ووباء في 11 مارس 2020. اعتبارًا من 16 ديسمبر 2020 ، انتشر SARS-CoV-2 إلى 216 دولة مع ما يقرب من 74 مليون حالة مؤكدة وأكثر من 1.6 مليون حالة وفاة 8.


نتائج ومناقشة

نظرة عامة وبائية لوباء SARS-CoV-2 الإيطالي

كانت إيطاليا واحدة من أولى الدول وأكثرها تضررًا في العالم. بحلول 31 أكتوبر 2020 ، أبلغت وزارة الصحة الإيطالية وإدارة الحماية المدنية عن 1.38 مليون حالة مرتبطة بالسارس-CoV-2 ، و 49261 حالة وفاة 9. تعود أولى الحالات المؤكدة المستوردة إلى 30 كانون الثاني (يناير) 2020 عندما تم اختبار سائحين من ووهان ، الصين ، بفيروس SARS-CoV-2 في روما (الشكل & # x000a0 1a). في 17 فبراير 2020 ، أكدت الحكومة الإيطالية أول حالة تم الحصول عليها محليًا في مدينة صغيرة في شمال إيطاليا (كودوجنو ، منطقة لومباردي) 10. بعد ثلاثة أيام ، تم الإبلاغ عن أول حالة وفاة مرتبطة بـ COVID-19 في إيطاليا ، لرجل يبلغ من العمر 78 عامًا ، في مدينة بادوفا. مع انتشار الوباء بسرعة في جميع أنحاء البلاد ، مما جعل إيطاليا واحدة من النقاط الساخنة الرئيسية لـ SARS-CoV-2 11 ، أعلنت الحكومة الإيطالية حالة طوارئ صحية عامة ذات أهمية وطنية ، مما أتاح إدخال إجراءات تقييدية للحد من الإصابات الجديدة 12. في محاولة لتسطيح منحنى الوباء ، تم تقديم تدابير إغلاق المرحلة الأولى لأول مرة في 7 مارس و # x020138 th 2020 في 11 بلدية في شمال إيطاليا ، حيث حدثت معظم الحالات ، وتم تمديدها بحلول 11 مارس لتشمل الدولة بأكملها (الشكل 1). . & # x000a0 1a). يوصف بأنه أكبر إغلاق في تاريخ أوروبا 13 ، تم تقييد تنقل المواطنين ، باستثناء & # x0201c على أسس جيدة & # x0201d العمل - أو لأسباب تتعلق بالصحة. مطلوب تفويض قناع عالمي في جميع الأوقات في الهواء الطلق. كما تم تعليق المدارس والأنشطة الجامعية والفعاليات العامة / الثقافية والمسابقات الرياضية على الصعيد الوطني ، فضلاً عن الأنشطة التجارية غير الأساسية. تم إغلاق الحدود مع الدول الأخرى ، وتم تقييد النقل العام داخل البلاد أو إغلاقه.

أ التسلسل الزمني للأحداث الرئيسية التي أعقبت أول الحالات المؤكدة للإصابة بفيروس SARS-CoV-2 في إيطاليا. ب يوضح منحنى الوباء تطور أرقام العدوى الفيروسية اليومية المبلغ عنها في إيطاليا منذ بداية الوباء في مارس (أسود) والتغيرات في إعادة التقديرات في نفس الفترة (باللون الأخضر) ، مع الإشارة إلى مراحل الإغلاق على طول الجزء السفلي. ج خريطة حالات السارس- CoV-2 التراكمية لكل 100،000 ساكن في إيطاليا حتى أكتوبر 2020.

مع انخفاض أعداد العدوى الفيروسية اليومية ، تم تخفيف إجراءات الصحة العامة تدريجياً خلال المرحلة الثانية (4 مايو) ، والتي سمحت بزيارات لأفراد الأسرة الذين يعيشون في نفس المنطقة واستئناف بعض الأنشطة التجارية ، والمرحلة الثالثة (15 يونيو). ) ، مما سمح بإعادة فتح الشركات واستئناف السفر داخل البلد ، لكنه ترك في مكانه تفويضات وحظر على الاجتماعات واسعة النطاق. أدى التباطؤ الكبير في عدد الإصابات منذ بداية مايو 2020 (الشكل & # x000a0 1b) إلى التحقق من فعالية قيود المرحلة الأولى.

بعد فترة من الركود الوبائي المستقر على ما يبدو ، مع اكتشاف عدد قليل جدًا من الحالات الجديدة بين يونيو و # x02013 أغسطس ، ضربت موجة وبائية جديدة البلاد ، مما أدى إلى ارتفاع معدل الإصابة عن ذي قبل. تراكب منحنى الوباء المبلغ عنه والتقديرات الديناميكية لعدد التكاثر الفعال ، إعادة، خلال الفترات الرئيسية الثلاث (الموجة الأولى ، العطلة ، الموجة الثانية) للوباء الإيطالي ، كشفت عن نمط مثير للاهتمام (الشكل & # x000a0 1b). إعادة يوفر مقياسًا لمتوسط ​​عدد الإصابات الثانوية التي يسببها شخص مصاب واحد: يتميز الوباء المتنامي عادةً بـ إعادة& # x02009 & # x0003e & # x020091 ، بينما إعادةتشير & # x02009 & # x0003c & # x020091 إلى عدم وجود نمو. كما هو متوقع، إعادة تم تقدير القيم لتكون & # x0003e2 في بداية انتشار SARS-CoV-2 الأسي في إيطاليا ، وسرعان ما انخفضت إلى القيم & # x0003c1 بعد بدء إجراءات إغلاق المرحلة الأولى. ومع ذلك ، بين نهاية يونيو ونهاية أغسطس ، من خلال عمليات الإغلاق في المرحلة الثانية والثالثة ، إعادة أظهرت القيم سلوكًا متذبذبًا ، مع قمم أعلى تدريجياً (& # x0003e1) ، على الرغم من العدد المنخفض باستمرار للعدوى المكتشفة حديثًا. مع ارتفاع عدد الإصابات والاستشفاء في سبتمبر ، إعادة انخفض مؤقتًا بما يقارب 1 ، ليزداد مرة أخرى بحلول منتصف أكتوبر ، قبل بداية النمو الأسي الجديد للحالات المصابة ، المستمر حاليًا. في الواقع ، بحلول 31 أكتوبر ، أصيب الوباء بجميع المناطق الإيطالية ، وإن كانت بمعدلات مختلفة (الشكل & # x000a0 1c). الزيادة السريعة في عدد مرضى COVID-19 الذين يحتاجون إلى دخول المستشفى خلال الأشهر الأولى من عام 2020 ، وكذلك إعادة تشير التذبذبات خلال فترة الركود الوبائي إلى أن الفيروس كان ينتشر بشكل خفي بين مجموعات انتقال غير مكتشفة. خلال هذا الوقت ، ربما كان هناك الآلاف من الإصابات الخفيفة أو غير المصحوبة بأعراض بين الخزانات (الخفية) غير المكتشفة والتي سبقت كل مرحلة نمو أسي لكل موجة وبائية 14،15. وبالفعل ، فقد لوحظ أيضًا ظهور حالات عودة دراماتيكية في الحالات بعد تخفيف تدخلات الصحة العامة الصارمة (أي أوامر البقاء في المنزل) التي حدت مؤقتًا من انتشار الوباء في العديد من البلدان الأوروبية الأخرى (على سبيل المثال ، المملكة المتحدة وفرنسا وألمانيا ، من بين دول أخرى).

إعادة تكوين النشوء والتطور للوباء الإيطالي SARS-CoV-2

لمزيد من التحقيق ، قمنا بربط البيانات الوبائية مع التحليل الديناميكي للنمو لـ 714 تسلسلًا فيروسيًا متاحًا حاليًا من المرضى الإيطاليين ، تم أخذ عينات منها في الفترة من 30 يناير إلى 1 أكتوبر 2020 (انظر الطرق). تم تقييم ديناميكيات التعداد الفيروسي باستخدام تقديرات مترابطة غير بارامترية لحجم السكان الفعال (ني) بمرور الوقت (مقياس للتنوع الفيروسي يمثل عدد الجينومات المتنوعة التي تساهم في الجيل التالي) ، بالنظر إلى مجموعة من التواريخ التطورية للاحتمالية القصوى (ML) المستخلصة من بيانات التسلسل الفيروسي. على الرغم من أنه يمكن ملاحظة أنماط مميزة في ني التقديرات ، جميع عمليات إعادة البناء توافق على ارتفاع في ني حتى نهاية مارس 2020 ، مطابقًا للزيادة في عدد الحالات المبلغ عنها (الشكل التكميلي & # x000a01). النموذج الأنسب (أي ، مجموعة الأشجار ذات الاحتمالية الأعلى ، سجل إل& # x02009 & # x0003e & # x02009 & # x0221249،120) يصور أيضًا انخفاضًا ثابتًا ومستمرًا في ني حتى أكتوبر (الشكل التكميلي & # x000a01 ، النمط أ) ، ربما يعكس تأثير تدابير الإغلاق على السكان الفيروسيين. كما ني يرتبط بالتنوع الجيني الفيروسي ، قد يشير هذا النمط إلى أنه على الرغم من الارتفاع السريع للحالات في أواخر الصيف ، حافظت أعداد الفيروس على تنوع أقل مقارنة بالأشهر السابقة للوباء. يتماشى هذا مع الحد من الواردات الفيروسية ، والتي من المحتمل أن تكون ناتجة عن تدخلات الصحة العامة العالمية مثل حظر السفر. يُستدل على نمطين بديلين من الأشجار المتشابهة في القيمة المحتملة للنموذج الأنسب ، إما اتجاهًا هبوطيًا مشابهًا متبوعًا بزيادة واضحة في ني بين سبتمبر وأكتوبر (النمط ب) ، أو زيادة أبطأ ولكن ثابتة في ني بين أبريل وأكتوبر (النمط C). كلا عمليتي إعادة البناء تتفقان مع زيادة الفيروس ني، وهو ما يقابل زيادة أسية في إصابات SARS-CoV-2 خلال الموجة الوبائية الثانية. معًا ، مع التذبذبات المستنتجة لـ إعادة بعد الموجة الوبائية الأولى ، تشير التحليلات إلى استمرار ديناميكيات الانتقال المعقدة طوال فترة الركود الوبائي ، والتي تشمل أفرادًا لم يتم اكتشافهم أو يعانون من أعراض خفيفة. حتى النظر في ني القيم المستنبطة من أشجار ML ذات الاحتمالية الأقل ، نصل إلى استنتاج مماثل & # x02014 انخفاض شامل في ني بعد أبريل ولكن التقلبات المتكررة خلال فترة الركود والموجة الوبائية الثانية (الشكل التكميلي & # x000a01 ، المنحنيات السوداء).

تُظهر المقارنة الطولية لأنماط انتشار SARS-CoV-2 بمرور الوقت بين المناطق الإيطالية المختلفة أن مرحلة ما قبل الإغلاق تميزت بالنمو الأسي لعدد حالات ووفيات COVID-19 المؤكدة يوميًا ، مع أعلى معدل في الشمال الغربي ، متبوعًا بانخفاض كبير في جميع المناطق في أعقاب تدابير الإغلاق (الشكل التكميلي & # x000a02). بحلول نهاية أغسطس 2020 ، تُظهر البيانات الوبائية أيضًا انتقالًا متزايدًا ومستدامًا في منطقتي الجنوب والجزر ، ربما مدفوعًا بالانتشار الأقاليمي من خلال مجموعات صغيرة من الأسرة / الشبكة الاجتماعية. هذه المناطق هي الوجهة السياحية الرئيسية للإيطاليين ، ومعظم القيود المفروضة على السفر الدولي كانت لا تزال سارية خلال المرحلة الثالثة 16. تشير نسبة الأنساب والتوزيع الإقليمي المحدد في أجزاء مختلفة من البلاد إلى العديد من أحداث المؤسس المستقلة (الشكل & # x000a0 2b). على سبيل المثال ، تم اكتشاف النسب A ، السائد في صقلية ، في سلاسل انتقال مرتبطة وبائيًا يبدو أنها مرتبطة بالمهاجرين الذين وصلوا من شمال إفريقيا خلال المرحلة الثالثة المتأخرة 17. ومن المثير للاهتمام ، أن عدد السلالات المتداولة قد تغير بمرور الوقت (الشكل التكميلي & # x000a03). كانت السلالة الفرعية B.2 هي الأولى التي تم تحديدها في يناير ، مما يشير إلى الإدخال الأساسي للحالات المستوردة من الصين (كما هو موضح في الشكل & # x000a0 2). بين فبراير وأبريل ، سلالات فرعية إضافية ، مثل.

أ تواتر الأنساب والأنساب الفرعية لـ SARS-CoV-2 بين مناطق الماكرو الإيطالية. ب توزيع النسب الأكثر انتشارًا والنسب الفرعية في جميع أنحاء البلاد.

ظهرت B.1 و B.1.1 و B.1.5 في شمال ووسط إيطاليا ، مركز الموجة الوبائية الأولى ، مما يعكس على الأرجح الواردات اللاحقة 18. في بداية المرحلة الثانية من الإغلاق في مايو ، والتي أعقبت انخفاض كبير في الحالات ، فقط B.1. و B.1.1 تم الكشف عن سلالات فرعية. خلال فترة الركود الوبائي بين يونيو ويوليو ، تم تداول سلالات فرعية متعددة مرة أخرى. ومع ذلك ، سيطر B.1.1 (سبتمبر) و B.1 على الموجة الثانية اللاحقة. (أكتوبر) (الشكل التكميلي & # x000a03). نظرًا لأن تدابير المرحلتين الثانية والثالثة سمحت بالسفر داخل الإقليم ثم فيما بين الأقاليم ، على التوالي ، في حين ظلت حدود الدول مغلقة في الغالب (باستثناء الدول الأوروبية كجزء من اتفاقية شنغن) ، فمن المعقول أنه في الموجة الوبائية الأولى ، نتج عدم التجانس من أحداث المؤسسين الأولية المرتبطة بالسفر الدولي ، ومن ثم يتم نشرها من خلال التنقل داخل الدولة أثناء الركود الوبائي. ومع ذلك ، يجب تفسير هذه الاستنتاجات المستندة إلى التسلسل بحذر بسبب التحيز المتأصل في أخذ العينات في جينومات السارس-CoV-2 كاملة الطول المتوفرة حاليًا من المرضى الإيطاليين ، والتي يمكن أن تؤثر على النتائج وتحد من تعميمها.

في مجموعة بيانات التسلسل الخاصة بنا ، قدمت لومباردي (المنطقة الشمالية الغربية الأكثر تضررًا حتى الآن) عددًا قويًا من الجينومات الفيروسية (ن& # x02009 = & # x02009405) ، والذي بدوره يتوافق تقريبًا مع جينوم واحد متاح لكل 450 حالة إيجابية. أبروتسو في وسط إيطاليا هي ثاني أكثر المناطق تمثيلا من حيث الجينوم المتاح (ن& # x02009 = & # x0200987) ، في حين أن العديد من المناطق الأخرى ، بما في ذلك ليغوريا (شمال غرب) وأومبريا (وسط) وكالابريا (جنوب) غير ممثلة بشكل شامل (الشكل & # x000a0 3a) ، مما يؤثر على قدرتنا على التوصيف في -عمق علم الأوبئة الجزيئية SARS-CoV-2 على المستوى الإقليمي.

أ خريطة إيطاليا توضح عدد تسلسل جينوم SARS-CoV-2 حسب المنطقة. يشير حجم الدوائر إلى عدد الجينومات الجديدة المتاحة منذ بداية الوباء في إيطاليا. ب شجرة احتمالية قصوى تم حلها زمنياً لـ 1421 تسلسل SARS-CoV-2 بما في ذلك 714 من إيطاليا (دوائر حمراء). ج مخطط وتر للأعداد المقدرة لتدفقات الهجرة بين المناطق الجغرافية. د تواتر الأصول الجغرافية المقدرة لمجموعات الإرسال المحددة التي تشمل إيطاليا والتي تنشأ في الأشهر من يناير إلى أكتوبر من عام 2020. ه تواتر التسلسلات الإيطالية (المأخوذة من يناير إلى أكتوبر) المصنفة على أنها غير مجمعة (رمادية) أو تنتمي إلى مجموعات ذات أصول إيطالية (بيضاء) أو غير إيطالية (سوداء).

ومع ذلك ، فإن الأنماط التطورية للفيروسات المستنبطة عن السلالات مفيدة لتأكيد البيانات الوبائية ، واختبار الفرضيات المتعلقة بالعوامل التي تحرك ديناميات الوباء ، وتقييم تدخلات الصحة العامة مثل أوامر البقاء في المنزل. تحقيقا لهذه الغاية ، قمنا بقياس الوقت لأفضل 100 & # x02009ML شجرة من جميع الجينومات الكاملة المتوفرة لـ SARS-CoV-2 من المرضى الإيطاليين ، واستنتجنا الموقع الأكثر احتمالا لكل عقدة داخلية (تسلسل أسلاف) في الأشجار (انظر الطرق للحصول على التفاصيل) ). كانت الطبولوجيا الإجمالية للأشجار المستنبطة متشابهة للغاية ، ويشير الانحدار الخطي للمسافات الجينية من الجذر إلى الطرف مقابل تواريخ أخذ العينات إلى إشارة زمنية كافية في بيانات التسلسل (الشكل التكميلي & # x000a04). على الرغم من أن معدل تطور SARS-CoV-2 في إيطاليا كان أقل إلى حد ما (1.44 & # x02009 & # x000d7 & # x0200910 & # x0221204 بدائل النوكليوتيدات / الموقع / السنة) من القيم التي تم الحصول عليها للوباء العالمي 19،20 ، أحدث سلف مشترك (TMRCA) ) من التسلسلات الإيطالية المتاحة ، والتي تراوحت بين 2 يناير و 26 يناير (متوسط ​​14 يناير) 2020 ، بما يتوافق مع تاريخ أول حالة مؤكدة (30 يناير). وبالمثل ، فإن العقدة الجذرية (الأصل) لشجرة ML ذات مقياس زمني بما في ذلك كل من الإيطالية (ن& # x02009 = & # x02009714) والتسلسلات المرجعية العالمية (ن& # x02009 = & # x020091421) في الصين (احتمالية 99.8٪) ، مع TMRCA يعود تاريخه إلى أوائل ديسمبر 2019 ، بالاتفاق مع بيانات علم الأوبئة المتاحة 21،22 ، مما يزيد من التحقق من صحة استنتاجنا عن السلالات. تُظهر الشجرة (الشكل & # x000a0 3b) باستمرار معظم التسلسلات الإيطالية التي تتخللها سلالات فيروسية تم جمعها في بلدان أخرى. يؤكد هذا النمط ، على غرار النموذج الذي لوحظ في مكان آخر 23 ، أن ظهور سلالات SARS-CoV-2 خلال الموجة الوبائية الأولى قد تم تعزيزه بشكل أساسي من خلال التعرض للسفر خلال مرحلة ما قبل الإغلاق ، بدلاً من الانتشار بين المناطق. وفقًا لتقدير تدفقات الهجرة ، قمنا بفحص الدور الإيطالي المحتمل كمصدر لـ SARS-CoV-2.يعتمد عدد انتقالات الحالة من وإلى إيطاليا (الشكل & # x000a0 3c) بشكل كبير على عدد وطبيعة التسلسلات المضمنة من مواقع أخرى. بصرف النظر عن مجموعة البيانات ، وبما يتماشى مع المعلومات الوبائية ، تُنسب معظم المصادر الجغرافية للمقدمات إلى أوروبا (الشكل & # x000a0 3c). تم تحديد مجموعات الإرسال المفترضة المدعومة جيدًا (قيم التمهيد & # x0003e90 ٪) داخل نسالة بناءً على عتبة المسافة الجينية المحددة مسبقًا والتي من المحتمل أن تكتشف التسلسلات المرتبطة وبائيًا (انظر الطرق). تم اعتبار المجموعات التي تحتوي على تسلسل إيطالي واحد على الأقل ذات أهمية لتقدير الأصول الزمنية والمكانية للإرسال. تم اشتقاق الأصول الزمنية لكل مجموعة من العمر المقدر على مدار الساعة لـ MRCA لجميع التسلسلات التي تنتمي إلى الكتلة. تم استنتاج الأصول المكانية باستخدام احتمالية مشتركة لإعادة بناء دولة الأجداد ، بالنظر إلى الدولة المعروفة لأخذ عينات من العقد الطرفية (تسلسل عينات) داخل الشجرة. كما هو متوقع ، تأثر عدد المجموعات (المدعومة جيدًا) التي تشكلت على مدار الوباء إلى حد كبير بعدد العينات المعاصرة (الشكل & # x000a0 3d) ، مما حد من الاستنتاجات المتعلقة بمعدل تكوين الكتلة بمرور الوقت. تعكس الأصول الجغرافية المقدرة لكل مجموعة توزيع العينات بين التسلسلات المرجعية ، والتي تقتصر إلى حد كبير على أوروبا وأمريكا الشمالية. ومع ذلك ، بعد أبريل ، لا يمكن تتبع مجموعات الإرسال إلا إلى إيطاليا ، مما يشير إلى انتقال محلي للغاية بعد تنفيذ تدابير إغلاق المرحلة الأولى. تم بعد ذلك تصنيف كل تسلسل إيطالي إما على أنه غير متكتل (على سبيل المثال ، لا يوجد مجموعة مع أي تسلسل آخر مع التمهيد & # x0003e90 ٪) ، أو تنتمي إلى مجموعة محلية (كلها إيطالية). تم تصنيف التسلسلات الإيطالية ضمن مجموعات مدعومة جيدًا بما في ذلك السلالات غير الإيطالية والتي تنشأ من سلالات تنتمي إلى مجموعات & # x0201coutside & # x0201d. أخيرًا ، تم أيضًا اعتبار كل مجموعة مدعومة جيدًا والتي لا يمكن تخصيص دولة واحدة لها باحتمالية & # x0003e90٪ باعتبارها المجموعة الموجودة في أصل تلك المجموعة ، على أنها مجموعة خارجية (وإن كانت غير معروفة في الأصل). كشف هذا عن أنماط مميزة بين يناير وفبراير و # x02013 يوليو وأغسطس (الشكل & # x000a0 3e). كانت جميع التسلسلات الإيطالية التي تم الحصول عليها في يناير تنتمي إلى مجموعات من أصل أجنبي ، مما يدل على تأثير المقدمات الخارجية قبل وضع عمليات الإغلاق في مكانها. تم استبدال الجزء السائد سريعًا بالتسلسلات التي تنتمي إلى مجموعات من أصل محلي وتسلسلات غير متجمعة ، مما يشير إلى احتمال نقص العينات. في شهر سبتمبر ، عندما كانت الموجة الوبائية الثانية تتزايد ، كانت التسلسلات من أصل محلي ، بدون تسلسلات من أصل أجنبي ، هي المهيمنة إلى حد كبير. كان جزء التسلسلات التي تم أخذ عينات منها في أغسطس (75٪) خارج نطاق الثقة 95٪ (

50٪) للكسر في الأشهر المتبقية ، مع التأكيد على المساهمة الكبيرة للانتقال المحلي على التسلسلات التي تم أخذ عينات منها في سبتمبر. ومع ذلك ، فإن المظهر الطفري المحدد للتسلسلات الإيطالية (الشكل & # x000a0 4a) ، بالنسبة إلى مرجع ووهان (<"type": "entrez-nucleotide" ، "attrs": <"text": "NC_045512" ، " term_id ":" 1798174254 "،" term_text ":" NC_045512 ">> NC_045512) ، قدمت أيضًا بعض الأدلة على السلالات المستوردة مؤخرًا أثناء إغلاق المرحلة الثالثة ، عندما بدأ حظر السفر في التخفيف. على وجه الخصوص ، 97.34٪ (ن& # x02009 = & # x02009695) من التسلسلات المتاحة حملت ترميز الطفرة لتغيير الأحماض الأمينية D614G (الإحداثيات الجينية: 23403& # x02009أ& # x02009 & # x0003e & # x02009جي) في بروتين سبايك لـ SARS-CoV-2 ، بينما النسبة المتبقية 2.66٪ (ن& # x02009 = & # x0200919) عرض تسلسل ترميز تسلسل النيوكليوتيدات للنوع البري D614. ارتبطت طفرة D614G بإصابة أعلى وقابلية أكبر للانتقال دون أي تأثير على نتائج شدة المرض 24 & # x0201326 ، على الرغم من أن بعض هذه النتائج قد تم استجوابها مؤخرًا 27. يُظهر تواتر تعدد الأشكال D614G بين المناطق الإيطالية بمرور الوقت (الشكل & # x000a0 4b) أن G614 سرعان ما أصبح مهيمنًا بسرعة خلال الموجة الوبائية الأولى ، وظل هو الوحيد الذي تم اكتشافه في التسلسلات المتاحة خلال مرحلتي الإغلاق الأوليين. بعد ذلك ، عادت متغيرات D614 للظهور بعد تخفيف تدابير المرحلة الثالثة في صقلية (Insular Italy) ، ربما بسبب سلاسل الانتقال المرتبطة وبائيًا المتعلقة بتدفق الهجرة من شمال إفريقيا 17 ، وهو سيناريو عززه سارس SARS-CoV-2 النسب أ الانتشار في تلك المنطقة (الشكل & # x000a0 2b).

أ خرائط متنوعة للطفرات الأكثر شيوعًا المعينة ضد جينومات SARS-CoV-2. يتم تعريف الطفرات الأكثر شيوعًا على أنها طفرات موجودة في & # x0003e90٪ من الجينوم في تلك المجموعة (الخطوط السوداء). ب& # x02013ه التغيير في وتيرة طفرة D614G في بروتين سبايك عبر المناطق الإيطالية خلال مراحل الوباء. تم تلوين المناطق الإيطالية وفقًا لطفرة D614G السائدة. يمثل اللون الأبيض البيانات الجينومية المفقودة من عدة مناطق إيطالية خلال مراحل الوباء.

محاكاة النموذج العشوائي القائم على الوكيل للوباء الإيطالي

تشير نتائج تحليل الكتلة إلى وجود عمليات إرسال محلية تم الحفاظ عليها مدعومة بسلاسل نقل صغيرة نسبيًا خلال أشهر تقارير الحالة المنخفضة وخلال بداية الموجة الثانية. تشير هذه الملاحظة إلى أن عودة ظهور الوباء ارتبط بتخفيف تدابير الإغلاق التي أدت إلى زيادة انتقال الفيروس محليًا ، بدلاً من عدد كبير من إعادة إدخال الفيروس إلى البلاد. هذا السيناريو مدعوم أيضًا من خلال الدراسات الاستقصائية التي تظهر انخفاضًا كبيرًا في عدد السياح الأجانب (حوالي & # x0221265.9 ٪) ، ولكن زيادة ، وإن كانت صغيرة (1.1 ٪) ، في السياحة الداخلية خلال موسم الصيف بعد القيود المفروضة على الأقاليم خففت السفر 16. من أجل استكشاف ما إذا كانت زيادة التنقل يمكن أن تفسر الموجة الثانية من الحالات في إيطاليا ، أجرينا عمليات محاكاة وبائية تعتمد على العوامل العشوائية. تم استخدام بيانات التنقل عبر ثلاثة أوضاع مختلفة للنقل (المشي ، والمركبة العامة ، والشخصية) ، المستمدة من تقارير اتجاهات Apple Mobility ، كوكيل لعدد الأفراد الذين يتعامل معهم الفرد المصاب ، والذي سُمح له بالتنوع أكثر. الوقت (انظر الطرق). نظرًا لانخفاض عدد حالات الاستشفاء بشكل كبير (وبقي منخفضًا) بعد الزيادة الأولى في الحالات ، تم أيضًا اختبار دور إزالة الأفراد المصابين من السكان عن طريق الاستشفاء ، من خلال السماح باحتمالية خروج الفرد المصاب من المحاكاة ليكون متناسبًا لمعدلات الاستشفاء الموحدة (تختلف أيضًا في الوقت المناسب). تمت مقارنة العدد المحاكي للعدوى النشطة بمرور الوقت باستخدام بيانات التنقل وحدها ، وبيانات الاستشفاء وحدها ، والمجمعة ببيانات الحالة التجريبية. بينما أنتجت جميع النماذج الثلاثة معدلًا مشابهًا للعدوى الجديدة خلال الموجة الوبائية الأولى (الشكل التكميلي & # x000a05) ، فإن معدل الإزالة المتغير بمرور الوقت بناءً على معدلات الاستشفاء (بدون بيانات التنقل) أنتج نموًا أسيًا مستمرًا للعدوى (الشكل. & # x000a0 5a). كما هو الحال في البيانات التجريبية ، أنتج عدد متفاوت من جهات الاتصال استنادًا إلى التنقل موجتين مختلفتين ، والتي كانت الأكثر تشابهًا مع منحنى الوباء (الشكل & # x000a0 5b). أنتج النموذج الذي يشتمل على معدلات التنقل والاستشفاء الموجة الأولى التي كانت كبيرة جدًا من حيث الحجم وموجة ثانية مبكرة جدًا في الأصل من النموذج السابق (الشكل & # x000a0 5c). أدى النموذج الذي يشتمل على بيانات التنقل وحدها إلى أدنى متوسط ​​للخطأ المطلق (الشكل & # x000a0 5d) ، مما أدى إلى ظهور موجة أولى من نفس الوقت والحجم وموجة ثانية متأخرة ، أقرب إلى بيانات علم الأوبئة التجريبية (الشكل & # x000a0 1b) ).

أ كان احتمال إزالة الفرد المصاب متناسبًا مع المعدل التجريبي للاستشفاء في محاكاة الحالات المصابة النشطة على مدار عام واحد (باللون الأزرق). ب كان عدد الأفراد الذين يتعامل معهم شخص مصاب متناسبًا مع العدد المحدد تجريبيًا للأفراد الذين يستخدمون المشي ، بالإضافة إلى وسائل النقل العامة والشخصية ، كوسيلة أساسية للتنقل في محاكاة الحالات المصابة النشطة على مدى عام واحد ( أزرق). ج تم الجمع بين معدلات الاستشفاء (كما في A) وبيانات التنقل (كما في B) في محاكاة الحالات المصابة النشطة على مدار عام واحد (باللون الأزرق). في أ& # x02013جيمثل اللون البرتقالي عدد الإصابات التي تمت ملاحظتها تجريبياً. د تم حساب الخطأ المطلق لكل نقطة زمنية من الملاحظات التي تم جمعها بين العدوى المحاكاة باستخدام معدلات الاستشفاء فقط (الأحمر) ، وبيانات التنقل فقط (الأزرق) ، والمجموعة (الأرجواني). تم حساب متوسط ​​الخطأ المطلق كخطأ متوسط ​​عبر 1000 محاكاة. افترضت المحاكاة مقدمة خارجية واحدة.

بينما تشير النتائج إلى أن بيانات التنقل يمكن أن تعيد إنتاج أنماط الموجات الوبائية في إيطاليا ، لا يمكننا استبعاد عوامل إضافية ، ربما لعبت دورًا في تأخير الموجة الوبائية الثانية ، ولم يتم التقاطها بالكامل من خلال عمليات المحاكاة لدينا ، مثل الاحتفاظ بإجراءات التقييد ، وأنواع مختلفة & # x0201ctypes # x0201d للتنقل بين الموجة الأولى والثانية ، أو درجات حرارة أعلى في الصيف 28،29.

من خلال اقتران التحليل الديناميكي للنمو الوراثي وبيانات الوبائيات الفيروسية ، نوضح كيف أن التفاعل بين تدخل الصحة العامة وتحويل ديناميكيات انتقال SARS-CoV-2 في إيطاليا قد يفسر التذبذب بين فترات الركود الوبائي المستقر نسبيًا والعودة الدراماتيكية ، كما هو الحال حاليًا يجري ملاحظتها. هذا النمط من & # x0201crubberbanding & # x0201d أو & # x0201csnapping back & # x0201d بعد رفع قيود الصحة العامة ، اتبعته ، للأسف ، العديد من البلدان الأوروبية الأخرى. بشكل عام ، نظهر الدور الحاسم الذي تلعبه مجموعات النقل الصغيرة ، التي تعمل بمثابة & # x0201 خزانات مخفية & # x0201d أثناء الركود الوبائي بعد إجراءات الإغلاق الصارمة ، في الحفاظ على الدورة الدموية منخفضة المستوى لـ SARS-CoV-2 في إيطاليا ، والتي أدت في النهاية إلى ظهور موجة وبائية جديدة . على الرغم من الاتفاق المتسق بين تحليلات البيانات الوبائية والقائمة على التطور الفيروسي ، إلا أنه يجب الاعتراف بقيود عملنا. إن توافر عدد كبير من المتواليات الفيروسية ، التي تم جمعها على مدى فترة طويلة من الزمن وتمثل بشكل كافٍ للوباء المستمر ، أمر بالغ الأهمية للمراقبة الجينية السريعة ، وتقييم وتخطيط استراتيجيات المكافحة الفعالة والمناسبة. يمثل عدد الجينومات الإيطالية الكاملة لـ SARS-CoV-2 المودعة حاليًا في قواعد البيانات العامة جزءًا صغيرًا جدًا (0.05 ٪) من العدد الموثق للحالات المؤكدة في إيطاليا ، كما أن التحيز في أخذ العينات عبر المناطق المتأثرة بشكل مختلف بالوباء يحد من تعميم انتشار المرض. النتائج. علاوة على ذلك ، لا يتطلب تعريفنا لمجموعات النقل المفترضة (انظر الطرق) أخذ عينات وإدراج جميع السلالات المشاركة في سلسلة النقل ، على الرغم من أنه يسمح باكتشاف clades monophyletic التي من المحتمل أن تشتمل على متواليات مرتبطة وبائيًا من خلال سلسلة نقل ، بينما لا مباشرة. ومع ذلك ، فإن ملاحظات علم الأوبئة ، التي أيدتها تحليلات علم الديناميكيات المستندة إلى التسلسلات المتاحة ، تصور صورة متماسكة. يبدو أن الموجة الوبائية الأولى في إيطاليا قد ارتبطت إلى حد كبير بمدخلات خارجية تؤدي إلى مجموعات انتقال كبيرة ، مصاحبة لعدد كبير من الإصابات. أدى التنفيذ اللاحق لاستراتيجية الإغلاق على مستوى الدولة المكونة من ثلاث مراحل إلى التخفيف بشكل كبير من أعداد العدوى والاستشفاء خلال صيف 2020. ومع ذلك ، بمجرد زيادة التنقل وانخفض التباعد الاجتماعي بسبب التيسير التدريجي لإجراءات الإغلاق ، لوحظ ارتفاع مفاجئ في الحالات المعدية ، وتم اتباعها على الفور عن طريق الاستشفاء الجديد. يلخص نموذجنا الرياضي القائم على الوكيل هذه الظاهرة ، ويدعم بشكل أكبر الفرضية القائلة بأن المجموعات الصغيرة التي لوحظت خلال فصل الصيف كانت تعمل ، بشكل أساسي ، كـ & # x0201 مكامن مخفية & # x0201d التي من المحتمل اندماجها بعد الزيادة في التنقل وتقليل تدابير التباعد الاجتماعي. قدم هذا بدوره & # x0201cspark & ​​# x0201d للزيادة المفاجئة في الإصابات التي لوحظت في نهاية الصيف ، مما أدى إلى الموجة الثانية اللاحقة من النمو الأسي. بعبارة أخرى ، تحولت محركات ديناميكيات انتقال SARS-CoV-2 من مستويات عالية من انتقال المجتمع ، ومن المحتمل أن تشمل أحداث الموزعة الفائقة الجماعية ، في الوباء الإيطالي المبكر ، إلى الاستدامة من خلال مجموعات شبكة اجتماعية / عائلية أصغر في وقت لاحق من الوباء. لسوء الحظ ، يشير هذا أيضًا إلى أنه لا يوجد قدر كاف من التدخلات على مستوى المجتمع للحد من الوباء طالما أن الناس لا يلتزمون بالتدابير على المستوى الفردي مثل استخدام الأقنعة ونظافة اليدين والتباعد الاجتماعي. من المرجح أن توفر إجراءات الإغلاق الجديدة راحة مؤقتة فقط ، كما حدث بالفعل في الأشهر الأولى من الوباء في إيطاليا والعديد من البلدان الأخرى. في الواقع ، هناك نقاش مهم يدور حاليًا حول نشر اللقاح ، نظرًا للقيود المالية واللوجستية التي تفرض نشرًا تدريجيًا طويلًا جدًا ، بناءً على سياسات تحديد الأولويات. في هذا السياق ، تشير نتائجنا إلى أن مستودعات النقل الخفية قد تستمر في الحفاظ على الفاشيات المحلية حتى أواخر عام 2021 ، حيث من المحتمل أن يستغرق إطلاق اللقاح شهورًا قبل الوصول إلى عتبة مناعة القطيع اللازمة. في نهاية المطاف ، قد تكون قدرتنا على كبح الوباء الحالي بنجاح مرتبطة بقدرتنا على تحديد عدد وهيكل هذه الخزانات ضمن السياق الاجتماعي والسلوكي لمناطق معينة.


يتضمن مستودع Zenodo https://doi.org/10.5281/zenodo.4593885 رمزًا لإعادة إنتاج جميع الأرقام والنتائج المعروضة هنا.

Chan ، K. K. ، Tan ، T. J. C. ، Narayanan ، K. K. & amp Procko ، E. مستقبل شرك هندسي لـ SARS-CoV-2 يربط على نطاق واسع متغيرات تسلسل البروتين S. علوم. حال. 7، eabf1738 (2021).

ستار ، تي إن وآخرون. يكشف المسح الطفري العميق لمجال ربط مستقبلات SARS-CoV-2 عن قيود على الطي وربط ACE2. زنزانة 182، 1295-1310.20 (2020).

جو ، هـ وآخرون. التكيف مع SARS-CoV-2 في الفئران BALB / ج لاختبار فعالية اللقاح. علم 369, 1603–1607 (2020).

Peacock، T. P.، Goldhill، D.H، Zhou، J.، Baillon، L. & amp Frize، R. يعد موقع انشقاق الفورين لبروتين السارس السارس- CoV-2 محددًا رئيسيًا للانتقال بسبب التكرار المحسن في خلايا مجرى الهواء. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.09.30.318311 (2020).

Bal، A. et al. يكشف فحص عمليات حذف H69 و V70 في بروتين ارتفاع SARS-CoV-2 مع اختبار تشخيص RT-PCR عن انتشار منخفض في ليون ، فرنسا. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.11.10.20228528 (2020).

تحالف COVID-19 Genomics UK (COG-UK). شبكة مراقبة جينومية متكاملة لمرض SARS-CoV-2 على المستوى الوطني. ميكروب لانسيت 1، E99 – E100 (2020).

Pybus، O.G & amp Rambaut، A. التحليل التطوري لديناميكيات الأمراض المعدية الفيروسية. نات. القس جينيه. 10, 540–550 (2009).

Volz ، E. M. ، Koelle ، K. & amp Bedford ، T. PLoS Comput. بيول. 9، e1002947 (2013).

هودكروفت ، إي.بي وآخرون. ظهور وانتشار متغير SARS-CoV-2 عبر أوروبا في صيف عام 2020. اطبع مسبقًا على https://doi.org/10.1101/2020.10.25.20219063 (2020).

بي ، كيو وآخرون. علم الأوبئة وانتقال COVID-19 في 391 حالة و 1286 من المخالطين الوثيقين في Shenzhen ، الصين: دراسة أترابية بأثر رجعي. لانسيت تصيب. ديس. 20, 911–919 (2020).

ميشرا ، إس وآخرون. نموذج COVID-19 للسلطات المحلية في المملكة المتحدة. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.11.24.20236661 (2020).

كيمب ، إس وآخرون. الظهور المتكرر وانتقال السارس - CoV-2 حذف السنبلة ΔH69 / V70. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.12.14.422555 (2020).

du Plessis، L. et al. إنشاء وديناميات النسب لوباء SARS-CoV-2 في المملكة المتحدة. علم 371, 708–712 (2021).

محققو دراسة التفاعل وآخرون. عودة ظهور SARS-CoV-2 في إنجلترا: الكشف عن طريق مراقبة مستضد المجتمع. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.09.11.20192492 (2020).

رايلي ، إس وآخرون. تقرير REACT-1 المؤقت للجولة التاسعة: الاتجاه التنازلي لـ SARS-CoV-2 في إنجلترا في فبراير 2021 ولكن لا يزال معدل انتشاره مرتفعًا. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2021.02.18.21251973 (2021).

Leung، K.، Shum، M.H، Leung، G.M، Lam، T. & amp Wu، J. T. التقييم المبكر لانتقال السلالات المتحولة N501Y من SARS-CoV-2 في المملكة المتحدة ، من أكتوبر إلى نوفمبر 2020. مسح اليورو. 26, 2002106 (2021).

ديفيس ، إن جي وآخرون. القابلية المقدرة للانتقال وتأثير سلالة SARS-CoV-2 B.1.1.7 في إنجلترا. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248822 (2020).

تيجالي ، هـ وآخرون. ظهور متغير SARS-CoV-2 مثير للقلق مع الطفرات في البروتين السكري المرتفع. طبيعة سجية https://doi.org/10.1038/s41586-021-03402-9 (2021).

سابينو ، إي سي وآخرون. عودة ظهور COVID-19 في ماناوس بالبرازيل ، على الرغم من الانتشار المصلي العالي. لانسيت 397, 452–455 (2021).


العدوى النسبية لمتغير المملكة المتحدة الجديد لـ SARS-CoV-2

أدى النمو السريع الواضح في إنجلترا لنوع جديد من فيروس SARS-CoV-2 الذي يسبب COVID-19 إلى تحذيرات رهيبة من قبل أولئك الذين ينصحون حكومة المملكة المتحدة. اقترحت نصيحتهم فقط أن البديل الجديد كان أكثر قابلية للانتقال (أكثر عدوى) ، وليس أنه كان أكثر ضراوة (يسبب مرضًا أكثر خطورة). ومع ذلك ، فقد أدى ذلك إلى إجراءات سريعة (قد يقول الكثيرون أنها مذعورة) من قبل حكومة المملكة المتحدة أولاً ثم من قبل حكومات العديد من البلدان الأخرى. فرضت حكومة المملكة المتحدة مزيدًا من القيود على حرية الأشخاص في الاختلاط والتنقل ، بينما حظرت دول أخرى المسافرين من المملكة المتحدة. اضطر ملايين الأشخاص في المملكة المتحدة إلى إلغاء خططهم لقضاء عطلة عيد الميلاد في غضون مهلة قصيرة جدًا ، بالإضافة إلى تقليص حرياتهم بعد ذلك. في هذا المقال ، سأفحص إلى أي مدى كانت النصيحة التي أدت إلى هذه الإجراءات الحكومية الضارة مبررة.

السلالة الجديدة B.1.1.7 وانتشارها في المملكة المتحدة

أطلقت الوكالة الحكومية للصحة العامة في المملكة المتحدة (PHE) على المتغير الجديد VUI-202012/01 ، والآن VUC-202012/01 ، لكنني سأشير إليه بالاسم العلمي المعطى لنسبه ، B.1.1.7 (Rambaut وآخرون) [1] ، أو تمامًا مثل & # 8220 المتغير الجديد & # 8221. يتضمن النسب 8 تغيرات في الأحماض الأمينية (6 طفرات وحذفان) [2] في جين البروتين الشائك المهم ، إلى جانب 9 تغييرات في الأحماض الأمينية [3] في جينات البروتينات الأخرى. يُشار أحيانًا إلى السلالة فقط باسم الطفرة الأكثر شهرة التي تمتلكها ، N501Y ، ولكن يجب تجنب القيام بذلك نظرًا لوجود متغيرات أخرى لها هذه الطفرة أيضًا.

رامباوت وآخرون. ليقول هذا عن النسب الجديد:

يحمل النسب B.1.1.7 عددًا أكبر من المعتاد من التغيرات الجينية للفيروس. إن تراكم 14 من بدائل الأحماض الأمينية الخاصة بالنسب قبل اكتشافها هو ، حتى الآن ، غير مسبوق في البيانات الجينية للفيروسات العالمية لوباء COVID-19.

كما أنهم حددوا ثلاثة من الطفرات على وجه الخصوص (بما في ذلك N501Y) للاشتباه في أن لها تأثيرات بيولوجية محتملة.

تم اكتشاف B.1.1.7 لأول مرة في SARS-CoV-2 المتسلسل من عينة تم جمعها في جنوب شرق إنجلترا في 20 سبتمبر 2020 ، منذ أن نمت مجموعة الحالات بسرعة وانتشرت إلى مواقع أخرى. تسلسل المملكة المتحدة عددًا أكبر من جينومات SARS-CoV-2 أكثر من أي دولة أخرى ، وأكثر من بقية دول أوروبا مجتمعة ، لذا فإن حقيقة اكتشاف B.1.17 لأول مرة في المملكة المتحدة لا تعني بالضرورة أنه نشأ هناك. تم اكتشاف النسب أيضًا في العديد من البلدان الأخرى وقد يكون منتشرًا الآن.

يمكن تتبع نمو نسب B.1.1.7 في المملكة المتحدة في تسلسل البيانات التي تم تحميلها إلى GISAID. لقد استخدمت مرفق معالجة COVID-CG [4] لتحديد تسلسلات كل يوم & # 8217 مع الطفرات الجينية B1.1.7 الثمانية. [5] نظرًا لأن البيانات اليومية كانت صاخبة وقليلًا من التسلسلات مؤرخة بعد 12 ديسمبر 2020 ، فقد أخذت متوسطات متحركة لمدة 7 أيام ، تركزت حتى 9 ديسمبر. يوضح الشكل 1 النسبة الناتجة من جميع متواليات المملكة المتحدة التي يمثلها النسب B.1.1.7 منذ ظهوره الأول. وتجدر الإشارة إلى أن نسبة التسلسلات غير B.1.1.7 التي تمثلها المناطق التي نمت فيها B.1.1.7 لأول مرة إلى الشهرة قد تكون قد زادت بمرور الوقت ، مما أدى إلى النمو الموضح بالمبالغة في مدى سرعة نموه في المناطق الفردية أو في المملكة المتحدة ككل.

شكل 1. نسبة جميع جينومات SARS-CoV-2 المتسلسلة في المملكة المتحدة مكونة من النسب B.1.1.7

معدل النمو الأعلى ب 1.1.1.7

يقدم تقرير PHE المنشور في 21 ديسمبر 2020 [6] أدلة وبائية حول معدل نمو B.1.1.7 بالنسبة إلى سلالات غير B.1.1.7. باستخدام علامة وكيل لـ B.1.1.7 [7] تمكنوا من استخدام البيانات من نسبة كبيرة من برنامج اختبار UK & # 8216pillar 2 & # 8217. قدم القيام بذلك مجموعة بيانات أكبر بكثير من تلك الموجودة في جينومات SARS-CoV-2 المتسلسلة ، ومكّن التقسيم الطبقي للبيانات الأسبوعية لكل من 42 منطقة NHS & # 8220STP & # 8221. يستنسخ الشكل 2 الشكل 1 من مستند PHE ، والذي يوضح الميزة المضاعفة في معدلات النمو الأسبوعية لحالات B.1.1.7 (نسبة B.1.1.7 إلى غير B.1.1.7 أسبوع ر+1 حالة مقسمة على الأسبوع ر حالات). المحور السيني للوكيل B.1.1.7 ، اختبار الجين S سلبي. الأسبوع المذكور هو الأسبوع الأساسي ، لذا فإن النقاط الصفراء تعكس نسب الأسبوع 49 (الأسبوع المنتهي في 5 ديسمبر) إلى الأسبوع 48 حالة.

الشكل 2. تحليل البيانات التجريبية للميزة المضاعفة في معدلات النمو الأسبوعية. تمثل كل نقطة نسبة معدلات النمو الأسبوعية بين B.1.17 [VOC] وغير B.1.1.7 لمنطقة وأسبوع NHS England STP ، بناءً على بيانات الركيزة 2 الموضحة في الشكل S1 من تقرير PHE. الألوان والأشكال تميز أسابيع التقويم. تظهر الأعداد فوق 1 ميزة مضاعفة. يمثل الخط الأزرق متوسط ​​القيمة لتردد معين ، ويمثل الخط الرمادي مغلف 95٪. يعكس التشتت عند الترددات المنخفضة إلى حد كبير التشويش الإحصائي بسبب التعداد المنخفض.

عندما يمثل المتغير الجديد نسبة صغيرة من إجمالي الحالات (أقل من

25٪ ، على سبيل المثال) ، الوكيل المستخدم أقل إرضاءً ، وهناك أيضًا الكثير من التشتت. ومع ذلك ، فإن المتغير & # 8217s يعني الميزة المضاعفة القائمة على الوكيل (النسبة) في النمو الأسبوعي مستقل بشكل ملحوظ عن انتشاره النسبي. يدعم ذلك منهجية PHE & # 8217 ، على الرغم من أن بيانات الأسبوع 48 تشير إلى أن الميزة المضاعفة قد تنخفض بمجرد أن يشكل المتغير أكثر من

25٪ من إجمالي الحالات. يحسب PHE من هذه البيانات ميزة مضاعفة متوسطة في النمو الأسبوعي 1.51 لـ B.1.1.7. بافتراض وجود فاصل زمني ثابت للجيل يبلغ 6.5 يومًا ، فإنهم يحولون هذا إلى رقم استنساخ (آر تي) الميزة المضاعفة 1.47 لـ B.1.1.7 بالنسبة للمتغيرات الأخرى.

قدرت PHE أيضًا تأثير B.1.1.7 على آر تي باستخدام البيانات الجينومية (التسلسل) لنفس المناطق والأسابيع. قدروا تأثير إضافي على آر تي 0.57 ، أو 0.74 عندما سمح للتأثير أن يختلف بين المناطق. كما قدرت PHE التأثير على آر تي باستخدام بيانات وكيل الجين S لاختبار PCR ، المعدلة من أجل الخصوصية (وهي ضعيفة عندما تكون النسبة السلبية للجين S منخفضة). تقديراتهم للتأثير الإضافي على آر تي كان استخدام هذه البيانات 0.52 أو 0.60 عندما سُمح للتأثير بالتنوع بين المناطق. باستخدام نموذج الانحدار البايزي كان تقديرهم للتأثير 0.56. ومع ذلك ، حيث من المتوقع أن يتسبب أي اختلاف بيولوجي في العدوى في إحداث تأثير مضاعف على آر تي، و آر تي كان متغيرًا خلال فترة التحليل ، وهو تأثير مضاف تقديري على آر تي أقل فائدة ومن المحتمل أيضًا أن تكون أقل دقة من التقدير المضاعف. بالإضافة إلى ذلك ، تتضمن كل هذه التقديرات نماذج إحصائية أكثر تعقيدًا ، والمزيد من الافتراضات والتقديرات للمتغيرات الأخرى. لذلك أفضل ميزة المضاعفة المقدرة الخاصة بهم البالغة 1.51 (للنمو الأسبوعي ، قبل التحويل إلى آر تي المقياس) ، المشتق مباشرة من البيانات الأساسية. وهذا يعادل ميزة معدل النمو اليومي اللوغاريتمي البالغة 0.059.

أدلة أخرى تتعلق بالنمو الأسرع لـ B.1.1.7

تم عقد اجتماع للجنة NERVTAG [8] - التي تقدم المشورة للحكومة بشأن التهديد الذي تشكله فيروسات الجهاز التنفسي الجديدة والناشئة - بشأن البديل الجديد في 18 ديسمبر 2020. يشير المحضر [9] إلى تقدير من البيانات الجينومية لـ معدل نمو أعلى بنسبة 71٪ من المتغيرات الأخرى ، ولم تتضمن أي من الوثائق التي نظرت فيها اللجنة مثل هذا التقدير. يبدو من محضر الاجتماع اللاحق في 21 ديسمبر 2020 [10] أن هذه كانت واحدة من عدة تقديرات غير موثقة من عضو NERVTAG البروفيسور نيل فيرجسون من إمبريال كوليدج. يشير تقدير الانحدار البديل الذي قدمه على ما يبدو إلى أن النسب B.1.1.7 له أ آر تي 0.39 أعلى من السلالات غير المتغيرة من أوائل نوفمبر إلى أوائل ديسمبر. يُفترض أن هذا تقدير تأثير إضافي ، وهو أقل بشكل ملحوظ من تقديرات PHE & # 8217s باستخدام نفس الطريقة إلى حد كبير. يبدو أن هناك تقديران آخران مذكوران في المحضر من البروفيسور فيرجسون كلاهما في الواقع نسخ خاطئة قليلاً لتقدير PHE لمضاعف آر تي ميزة 1.47 لـ B.1.1.7.

تشير محضر اجتماع NERVTAG الإضافي في 21 ديسمبر أيضًا إلى تقدير مدرسة لندن للصحة والطب الاستوائي أن B.1.1.7 كان أكثر قابلية للانتقال بنسبة 56 ٪ (ميزة مضاعفة 1.56 في آر تي القيمة). تم توثيق هذا التقدير في نسخة أولية (Davies et al. [11]). يستخدم المؤلفون طريقة بايز ذاتية لتلائم نموذجًا شديد التعقيد مع العديد من المعلمات الاحتمالية ، بعضها ثابت والبعض الآخر مقدّر. هذه طريقة بعيدة كل البعد عن القوة ، وربما تكون منحازة بطبيعتها ، لتقدير معدل النقل النسبي. علاوة على ذلك ، يبدو أنهم يستخدمون بيانات أقل إفادة ، مقسمة جغرافيًا فقط من قبل 7 مناطق NHS ، وليس (مثل PHE المستخدمة) من قبل 42 منطقة NHS STP. يشير استخدام البيانات الأقل إفادة إلى أنه حتى لو استخدموا طريقة قوية ، فمن المتوقع أن تكون تقديراتهم بطبيعتها أقل موثوقية من تقدير PHE. نطاقات عدم اليقين في تقديراتهم - والتي تشمل 99٪ + فاصل ثقة من 1.49x إلى 1.57x للمنطقة الجنوبية الشرقية [12] - يبدو أنها ضيقة بشكل غير واقعي ، بالنظر إلى أوجه عدم اليقين الكبيرة الموجودة. وهذا يلقي بمزيد من الشك على واقعية تقديراتهم.

أخيرًا ، نظر اجتماع NERVTAG 21 ديسمبر أيضًا في تقدير التطور الوراثي لجامعة إدنبرة (أندرو رامباوت) استنادًا إلى التسلسلات الجينية من كينت ولندن ، آر تي كان 1.57 أو 1.72 اعتمادًا على النافذة الزمنية المستخدمة. منذ لا مقارنة آر تي تم ذكر تقدير المتغيرات غير B.1.1.7 في محضر الاجتماع ، ولا يمكن الاستدلال من هذا على تقدير لمعدل الإرسال النسبي للمتغير الجديد.

أستنتج أن الأدلة الأخرى التي نظرت فيها NERVTAG أقل قوة وأقل فائدة من تقدير PHE لميزة مضاعفة في النمو الأسبوعي البالغ 1.51.

لماذا لا يجب أن يكون النمو الأسرع لـ B.1.1.7 بسبب الزيادة القابلية للانتقال

في حين أن الدليل على أن سلالة B.1.1.7 قد نمت بشكل أسرع من سلالات أخرى في إنجلترا على مدى شهرين أو نحو ذلك حتى أوائل / منتصف ديسمبر تبدو قوية ، لا يمكن للمرء أن يستنتج الخصائص البيولوجية للفيروس من البيانات الوبائية المحدودة فقط. قد يكون الانتشار السريع الواضح لهذا المتغير الجديد ناتجًا عن تأثيرات المؤسس وأحداث الانتشار الفائق بدلاً من ، أو بالإضافة إلى ، زيادة قابلية الانتقال (العدوى العالية).

من المفيد في هذا الصدد النظر في سلالتين / متغيرين آخرين كان لهما أيضًا فترة نمو سريع بشكل استثنائي ، وفي حالة واحدة ، أصبحا مهيمنين تمامًا في معظم البلدان.

كلايد G: طفرة جينية سبايك D614G

نشأت طفرة D614G في وقت مبكر من الوباء ، وظهرت في أوروبا في فبراير ، ولا شك أن البديل G614 انتشر بشكل أسرع في معظم المواقع من D614. في العديد من البلدان والمناطق والمدن ، تحولت من كونها تمثل أقلية من العدوى إلى كونها البديل السائد خلال فترة شهر أو نحو ذلك. منذ تموز (يوليو) 2020 ، كانت مسؤولة عن الاقتراب من 100٪ من الإصابات الجديدة في معظم البلدان وفي جميع القارات.

في ضوء أن D614G أصبحت وما زالت مسيطرة ، فليس من المستغرب أن ورقة في أغسطس (كوربر وآخرون. [13]) جادل بأن طفرة D614G تزيد من قابلية الانتقال ، مستشهدين بعدة أدلة:

  • اتساق الزيادة [في وتيرة G614] عبر المناطق الجغرافية.
  • لم يستمر النموذج D614 في العديد من المواقع حيث تم إدخال نموذج G614 في أوبئة D614 الراسخة الحالية ، كما هو متوقع إذا كان من المرجح أن ينتشر النموذجان.
  • غالبًا ما استمرت الزيادة في تردد G614 جيدًا بعد أن كانت أوامر البقاء في المنزل [الإغلاق] في مكانها الصحيح ، عندما كان من المرجح أن يتم تقليل إعادة البذر المتسلسل من المسافرين بشكل كبير.

بالإضافة إلى ذلك الأدلة الوبائية ، ركما أشار المؤلفون إلى أن زيادة قابلية G614 للانتقال كانت متوافقة مع الدراسات الأخرى التي اقترحت ارتباطات مع زيادة العدوى في المختبر[14] [15] ، وما توصلوا إليه من ارتباط بأحمال فيروسية أعلى في الجسم الحي. علاوة على ذلك ، ذكرت ورقة أخرى (Li ، Q et al [16]) أن مستضدات أعلى لـ G614.

معظم حجج Korber & # 8217s قابلة للتطبيق أيضًا إلى حد ما على الأدلة التي تشير إلى أن B.1.1.7 قد يكون أكثر قابلية للانتقال. ومع ذلك ، فقد وجدت ورقة بحثية حديثة في Nature (van Dorp وآخرون. لم يتم تحديدها بحلول نهاية فترة الدراسة). يوضح هذا أنه حتى بعد أن أصبحت سلالة جديدة مهيمنة ، فإن الاستنتاجات حول قابلية انتقالها النسبية المستمدة من الأدلة البيولوجية الوبائية وغير المباشرة قد تكون خاطئة.

متغير 20 ألف يورو 1: طفرة ارتفاع A222V

ظهر متغير 20A.EU1 ، الذي يتضمن طفرة جينية سبايكة A222V ، في إسبانيا في أوائل صيف عام 2020. وانتشر بسرعة إلى بلدان أوروبية أخرى ، حيث نما عادةً بشكل أسرع من المتغيرات غير 20A.EU1. يرسم الشكل 3 معدل النمو اللوغاريتمي اليومي للتسلسلات مع طفرة A222V في المملكة المتحدة ، بالنسبة لأولئك الذين ليس لديهم ، على مدى الشهرين حتى منتصف سبتمبر. خلال تلك الفترة ، نمت نسبة التسلسلات الجديدة A222V إلى التسلسلات الجديدة غير A222V من أقل من 0.02 إلى 0.67. كان متوسط ​​معدل النمو اليومي اللوغاريتمي 0.061 - ميزة مضاعفة أسبوعية تبلغ 1.53 - مع عدم وجود اتجاه أساسًا. هذه الميزة المضاعفة مطابقة بشكل فعال لتقدير 1.51 بواسطة PHE لـ B.1.1.7 باستخدام البيانات من منتصف أكتوبر إلى منتصف ديسمبر.

الشكل 3. معدل النمو اللوغاريتمي اليومي للمتوسط ​​المتحرك لمدة 7 أيام للتسلسلات الجديدة مع طفرة A222V في المملكة المتحدة ، بالنسبة لأولئك الذين ليس لديهم ، خلال الشهرين حتى 12 سبتمبر 2020.

ومع ذلك ، في الخريف ، توقف التكرار النسبي لتسلسلات A222V الجديدة عن الزيادة في عدد من البلدان ، دون - كما فعل D614G - تحقيق الهيمنة الكلية والمستمرة (الشكل 4). في المملكة المتحدة ، وصل متغير A20.EU1 إلى حوالي 70٪ من جميع التسلسلات الجديدة بحلول نهاية أكتوبر ، لكنه انخفض منذ ذلك الحين في التردد النسبي ، كما حدث أيضًا في بلجيكا وألمانيا وسويسرا.

الشكل 4. النسبة خلال عام 2020 من تسلسلات SARS-CoV-2 الجديدة الأسبوعية في عشر دول أوروبية لديها طفرة A222V (مما يعني أنها متغير A20.EU1)

على الرغم من النمو السريع لمتغير 20A.EU1 في العديد من البلدان الأوروبية خلال الصيف و / أو الخريف ، خلصت ورقة ما قبل الطباعة في نوفمبر 2020 حول 20 A.EU1: & # 8220 لم نجد أي دليل على زيادة قابلية انتقال هذا المتغير ، ولكن بدلاً من ذلك نوضح كيف ارتفاع معدل الإصابة في إسبانيا ، واستئناف السفر عبر أوروبا ، والافتقار إلى الفحص الفعال والاحتواء قد يفسر نجاح المتغير & # 8217s & # 8221. [18]

المبالغة في التأثير على آر تي من احتمال زيادة قابلية الانتقال

لنفترض أن معدل النمو الأعلى حتى الآن للنسب B.1.1.7 كان كله بسبب ارتفاع قابلية الانتقال ، فما هو تأثير ذلك على رقم التكاثر الحالي ، آر تي؟ هذا سوف يعتمد على ماذا آر تي هو وعلى متوسط ​​فترة الجيل وتوزيعها الاحتمالي. كلما طالت فترة التوليد ، زاد ارتفاعها آر تي المطلوبة لإنتاج معدل نمو معين. في منشور 21 ديسمبر PHE ، تم تحويل تقديرهم للميزة المضاعفة في معدل النمو الأسبوعي (1.51) إلى ميزة مضاعفة في آر تي من 1.47 بافتراض فترة توليد ثابتة تبلغ 6.5 يوم: 1.47 = 1.51 ^ (6.5 / 7).

ومع ذلك ، فإن صيغة التحويل PHE & # 8217s غير مبررة لسببين:

  • فاصل التوليد غير ثابت و
  • التقديرات الأخيرة لمتوسط ​​فترة التوليد أقل بكثير من 6.5 يومًا.

معظم تقديرات فترة التوليد (الفترة من إصابة شخص ما إلى إصابة شخص آخر) هي في الواقع تقديرات للفترة التسلسلية (الفترة من ظهور الأعراض في شخص واحد إلى ظهور الأعراض في الشخص المصاب) ، منذ وقت الإصابة لا يمكن ملاحظته. يمكن تقدير فترة التوليد بشكل صحيح من خلال الجمع بين التقديرات الاحتمالية للفترة التسلسلية وفترة الحضانة (من العدوى إلى ظهور الأعراض). ومع ذلك ، فإن معالجة تقدير الفاصل التسلسلي الاحتمالي على أنه يمثل توزيع فاصل التوليد ، كما هو الحال عادةً ، غير مرضٍ.

لم تقدم PHE أي مصدر لافتراضهم بفاصل 6.5 أيام للجيل ، ولكن يمكن أن يتبعوا فريق إمبريال كوليدج ، الذي استخدم (في Flaxman وآخرون. بي وآخرون [20]. في الواقع ، Bi et al. تقدير الفاصل التسلسلي ، وليس فترة التوليد ، ومواءمة توزيع احتمالية جاما بمتوسط ​​6.3 أيام. ومع ذلك ، تضمنت بياناتهم حالات لم يعزل فيها الفرد المصاب عن الآخرين إلا بعد فترة طويلة من ظهور الأعراض. بي وآخرون. وجد أنه إذا تم عزل الفرد المصاب بعد أقل من ثلاثة أيام من ظهور الأعراض ، وهو ما يحدث عادةً في المملكة المتحدة الآن ، فإن متوسط ​​الفاصل التسلسلي كان 3.6 يومًا فقط.

يوضح Knight and Mishra (2020) [21] أنه لتجنب المبالغة في تقدير الفاصل الزمني التسلسلي ، يجب أن يكون ملائمًا لتوزيع احتمالي ، على عكس توزيع غاما المستخدم بواسطة Bi et al. ، يسمح بالقيم السالبة (التي يتم ملاحظتها في نسبة غير ضئيلة من الحالات). لقد أخذوا في الاعتبار عددًا من التقديرات التي تم فحصها في مقال مراجعة لفترة الحضانة والفاصل الزمني التسلسلي ، واختيار تقدير الفاصل التسلسلي الوحيد بناءً على توزيع احتمالي بالسماح السلبي الذي كان له حجم عينة كبير (ما يقرب من عشرة أضعاف ذلك في Bi. وآخرون) ، وتقدير فترة الحضانة التي استندت إلى أكبر عينة. تقدير فترة التوليد الناتج لديهم متوسط ​​3.99 يومًا وانحراف معياري 2.96 يومًا.

ديفيس وآخرون. نقول أن نموذجهم البايزي المعقد ، والذي قدر ميزة مضاعفة تبلغ 1.56 بوصة آر تي القيمة باستخدام فاصل جيل طويل نسبيًا ، ويكون أقل ملاءمة عند استخدام فاصل زمني أقصر. ومع ذلك ، يبدو من المحتمل أن السبب الرئيسي وراء حصولهم على ملاءمة ضعيفة للنمو النسبي في المتغير الجديد أثناء الإغلاق بفاصل جيل أقصر هو أن نموذجهم يبالغ في تقدير تأثير إغلاق نوفمبر. [23]

باستخدام توزيع Knight and Mishra المقدر لفاصل التوليد ، وصيغة التحويل الصحيحة ، [24] تقدير PHE للنسب B.1.1.7 & # 8217s ميزة مضاعفة في معدل النمو الأسبوعي 1.51 يتوافق مع ميزة مضاعفة في آر تي من 1.25. [25] هذا فقط حوالي نصف ميزة المضاعفة البالغة 1.47 المقدرة بواسطة PHE. وهذا يعني أنه قد تكون هناك حاجة إلى تدابير أقل شمولًا وشدة لمنع النمو المتسارع للعدوى نظرًا لظهور B.1.1.7 مما هو متضمن في تقدير PHE لميزة مضاعفة 1.47 في آر تي، حتى لو كانت الميزة المضاعفة الملحوظة في معدل النمو الأسبوعي B.1.1.7 حتى منتصف ديسمبر ناتجة بالكامل عن كونها أكثر قابلية للانتقال.

البديل الجنوب أفريقي الجديد

ظهرت سلالة جديدة لـ SARS-CoV-2 والتي تتضمن أيضًا طفرة جينية سبايكة N501Y ، وعدد من الطفرات الأخرى (تختلف عن تلك الموجودة في B.1.1.7) ، مؤخرًا في جنوب إفريقيا ، كما وصفها Tegally et al. [ 27] ، الذي أطلق عليه 501Y.V2. يقولون أن البيانات الجينومية ، التي تظهر الإزاحة السريعة للأنساب الأخرى ، تشير إلى أن هذا النسب قد يكون مرتبطًا بزيادة قابلية الانتقال. ومع ذلك ، فإن الأدلة المحدودة المتاحة حتى الآن غير كافية لتبرير التعليقات المثيرة للقلق من وزير الصحة في حكومة المملكة المتحدة ، والتي مفادها أن "هذا البديل الجديد مقلق للغاية لأنه أكثر قابلية للانتقال ويبدو أنه قد تحور إلى أبعد من المتغير الجديد الذي تم اكتشافه في المملكة المتحدة ". [28] كما ذكر أستاذ في علم الفيروسات الجزيئي في جامعة نوتنغهام ، فإن الطفرة المعنية قد شوهدت من قبل ، وليس لدينا أي فكرة عما إذا كانت تؤثر على قابلية انتقال الفيروس ، وعلينا تجنب الذعر في هذه المرحلة.

الاستنتاجات

يوضح مثالا G clade و 20A.EU1 أن الأدلة الوبائية القوية على ما يبدو تشير إلى معدل نمو أعلى لمتغير جديد على مدى فترة طويلة ، حتى عندما يؤدي إلى هيمنة دائمة على ما يبدو ، وعلى الرغم من أنه مصحوب بأدلة تشير إلى أن المتغير مرتبط بـ الأحمال الفيروسية الأعلى ، لا تتيح استنتاجًا صحيحًا بأن المتغير لديه قابلية انتقال أعلى من المتغيرات الحالية. قد توحي هذه الأدلة بإمكانية انتقال أعلى ، لكنها لا تثبت ذلك بشكل موثوق.

على الرغم من ذلك ، خلصت لجنة NERVTAG بثقة معتدلة في 18 ديسمبر أن المتغير الجديد & # 8220 يوضح زيادة كبيرة في قابلية الانتقال مقارنة بالمتغيرات الأخرى & # 8221 وفي اجتماعهم في 21 ديسمبر ذهبوا إلى أبعد من ذلك وأعربوا عن ثقتهم العالية بأن & # 8220B.1.1. يمكن أن ينتشر 7 بشكل أسرع من متغيرات فيروسات SARS-CoV-2 الأخرى المنتشرة حاليًا في المملكة المتحدة & # 8221. مع الاعتراف بأن السبب الكامن وراء الانتشار الأسرع لم يكن واضحًا ، فإن العوامل المسببة التي اقترحوها تتعلق حصريًا بقابلية الانتقال العالية. ليس من المستغرب ، بالنظر إلى أن استنتاجات NERVTAG & # 8217 الواثقة لا تبررها الحقائق ، أن عددًا من الخبراء في المملكة المتحدة ودول أخرى قد اعترضوا عليها [30] أو عبروا عن آراء معارضة ، [31] [32] [33] مما لا يثير الدهشة ، أن وسائل الإعلام الرئيسية تشير ، بشكل غير صحيح ، إلى أن B.1.1.7 قد ثبت أنها تمتلك قابلية انتقال متزايدة بشكل كبير.

لقد جادلت بأن تقدير PHE لميزة النمو الأسبوعية المضاعفة البالغة 1.51 لـ B.1.1.7 هو ، لعدة أسباب ، أكثر قوة ودقة من التقديرات الأخرى المتاحة. لقد أوضحت أنه حتى لو كان النمو الأعلى حتى الآن لـ B.1.1.7 يعزى بالكامل إلى زيادة قابلية الانتقال ، فإنه سيتوافق مع ميزة مضاعفة في آر تي 1.25 فقط ، نصف ميزة عالية كما تم حسابها بواسطة PHE باستخدام صيغة تحويل غير مناسبة.

لا يوجد دليل حتى الآن على أن B.1.1.7 أكثر ضراوة من السلالات الموجودة ، ولا أنه سيكون مقاومًا للقاحات التي تم تطويرها. يبدو أن رأي الخبراء هو أنه من غير المحتمل أن يكون هذا هو الحال. [34]

تشير هذه النتائج إلى أن B.1.1.7 لا يبدو حاليًا أنه يمثل زيادة خطيرة في الخطر الذي يمثله SARS-CoV-2 ، حتى في أسوأ الحالات أن معدل النمو المرتفع المرصود يرجع بالكامل إلى زيادة قابلية الانتقال. في أفضل الأحوال ، لن ينشأ معدل نموها المرتفع إلى أي حد من زيادة قابلية الانتقال ، كما يبدو الآن أن هذا هو الحال مع G clade ومتغير 20A.EU1.

وفقًا لذلك ، من الصعب أن نرى أن فرض تدابير جذرية لإبطاء انتقال العدوى ، وزيادة الحد من النشاط الاقتصادي والنشاط الاجتماعي وحرية الناس ، تبرره الأدلة الحالية المتعلقة بنسب B.1.1.7 الناشئة.

ومع ذلك ، فكلما توفرت أدلة أخرى ، يمكن أن يعزز أو يضعف الحجة القائلة بأن ظهور B.1.1.7 يمثل تطورًا خطيرًا. من المهم أن تبدأ سلطات المملكة المتحدة في الإفراج ، على أساس يومي وعلى مستوى السلطة المحلية أو على مستوى أدق ، عن جميع البيانات المتاحة عن حالات السلالة الجديدة ، كما هو مبين في & # 8216S الجين السلبي & # 8217 الوكيل وأي طريقة أخرى . في الوقت الحالي ، يحافظون على هذه المعلومات غير علنية ، مما يجعل من المستحيل على الباحثين المستقلين إجراء تقييم مناسب في الوقت المناسب ، وإذا لزم الأمر ، تحدي ما قد يكون استنتاجات خاطئة. علاوة على ذلك ، من المستحسن للغاية ألا يتم النظر في أي تقرير أو دراسة متعلقة بـ SARS-CoV-2 أو COVID-19 فيما بعد من قبل الحكومة أو مستشاريها ما لم يكن مصحوبًا برابط تتوفر فيه جميع البيانات المستخدمة.

نيكولاس لويس 29 ديسمبر 2020

[1] رامباوت ، إيه وآخرون: التوصيف الجينومي الأولي لسلالة سارس- CoV-2 الناشئة في المملكة المتحدة والتي تم تحديدها من خلال مجموعة جديدة من الطفرات المرتفعة. COVID-19 Genomics Consortium UK، ARTIC network 19 ديسمبر 2020. -بي-رواية-مجموعة-من-طفرات-سبايك / 563

[2] طفرات N501Y و A570D و P681H و T716I و S982A و D1118H بالإضافة إلى عمليات حذف HV69-70 و Y144

[3] طفرات T1001I و A1708D و I2230T بالإضافة إلى حذف SGF3675-3677 في طفرات الجين ORF1ab R52I و Y73C بالإضافة إلى كودون Q27stop في الجين Orf8 D3L و S235F في الجين N. هناك أيضًا 6 طفرات مترادفة (غير متغيرة للأحماض الأمينية): 5 في ORF1ab (C913T ، C5986T ، C14676T ، C15279T ، C16176T) ، وواحدة في جين M (T26801C).

[5] يتوفر فقط العدد الإجمالي للتسلسلات اليومية & # 8217s مع كل طفرة عبر COVID-CG ، ولكن عدد الطفرات الثمانية التي تظهر كل يوم (ص & gt0.999 ، باستثناء 0.991 لحذف HV69-70 ، والذي يحدث أحيانًا في سلالات أخرى) ، مما يعني ضمناً أن لديهم تواترًا مرتفعًا للغاية. لقد أخذت الحد الأدنى من عدد كل يوم لثمانية طفرات سبايك كعدد لمتواليات B.1.1.7. يبدو أن دمج بيانات الطفرات غير المتزايدة أمرًا غير ضروري ، حيث أن تطابق جميع طفرات الطفرات B.1.1.7 مع جميع طفرات ORF1ab B.1.1.7 مثالية تقريبًا باستثناء A1708D ، والذي يبدو غائبًا في حوالي 1 ٪ من الحالات حيث جميع الطفرات 11 الأخرى و 11. الطفرات ORF1ab موجودة.

[7] الجين S سلبي ، نتيجة اختبار TaqPath PCR إيجابية N و ORF1ab.

[8] NERVTAG: المجموعة الاستشارية لمخاطر فيروس الجهاز التنفسي الجديدة والناشئة

[11] ديفيز ، إن جي وآخرون: قابلية الانتقال المقدرة وشدة السارس- CoV-2 البديل المثير للقلق 202012/01 في إنجلترا. مركز النمذجة الرياضية للأمراض المعدية ، كلية لندن للصحة والطب الاستوائي ، تم التحديث في 23 ديسمبر 2020. https://cmmid.github.io/topics/covid19/reports/uk-novel-variant/2020_12_23_Transmissibility_and_severity_of_VOC_202012_01_in_England.pdf

[12] الشكل 1 أ لديفيز وآخرون ، اللوحة الموجودة في أقصى اليمين.

[13] كوربر ، ب. وآخرون. تتبع التغييرات في ارتفاع SARS-CoV-2: دليل على أن D614G يزيد من العدوى بفيروس COVID-19. الخلية 182 ، 812 ، 19-827 ، 19 (2020). https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043 ، 20 أغسطس 2020

[14] تشانغ ، ل. وآخرون. تعمل طفرة D614G في بروتين السارس SARS-CoV-2 على تعليم تساقط S1 وزيادة العدوى. الطباعة المسبقة على https://doi.org/10.1101/2020.06.12.148726 ، 12 يونيو 2020

[15] يوركوفيتسكي ، ل. وآخرون. التحليل الهيكلي والوظيفي لمتغير بروتين سبايك D614G SARSCoV-2. الخلية 183 ، 739.e8–751.e8 https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.032 ، أكتوبر 2020

[16] Li، Q. et al. تأثير الطفرات في ارتفاع SARS-CoV-2 على العدوى الفيروسية والاستضداد. الخلية 182 ، 1284.e9–1294.e https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.012 ، سبتمبر 2020

[17] فان دورب ، إل وآخرون ، لا يوجد دليل على زيادة قابلية الانتقال من الطفرات المتكررة في SARS-CoV-2. الطبيعة ، نوفمبر 2020. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19818-2

[18] Hodcroft، BH et al: ظهور وانتشار متغير SARS-CoV-2 عبر أوروبا في صيف 2020. medRxiv 27 نوفمبر 2020 https://doi.org/10.1101/2020.10.25.20219063

[19] Flaxman، S.، Mishra، S.، Gandy، A. et al. تقدير آثار التدخلات غير الدوائية على COVID-19 في أوروبا. Nature 584 ، 257-261 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2405-7

[20] Bi، Q. وآخرون. علم الأوبئة وانتقال COVID-19 في Shenzhen China: تحليل 391 حالة و 1286 من المخالطين الوثيقين. medRxiv (2020) https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20028423

[21] Knight، J. and Mishra، S: تقدير رقم التكاثر الفعال باستخدام وقت التوليد مقابل الفاصل التسلسلي ، مع تطبيق COVID-19 في منطقة تورنتو الكبرى ، كندا. نمذجة الأمراض المعدية 5 (2020) 889e896 ، نوفمبر 2020. https://doi.org/10.1016/j.idm.2020.10.009

[22] يلائم نايت وميشرا تقدير الفاصل الزمني لجيلهم باستخدام توزيع غاما. على عكس الفاصل الزمني التسلسلي ، لا يمكن أن يكون الفاصل الزمني للجيل سالبًا ، لذا فإن توزيع جاما مناسب هنا.

[23] يقولون أن التلاؤم السيئ مع فترة جيل أقصر يرجع إلى أنه توقع أن السلالة الجديدة يجب أن تقل في التردد النسبي خلال إغلاق نوفمبر & # 8217. كما يكتبون: & # 8220 متى صر & lt 1 لكلا المتغيرين ، يعتبر وقت الجيل الأقصر عيبًا انتقائيًا ، لأن الإصابات بهذا المتغير تنخفض بشكل أسرع مقارنة بالمتغير مع نفس صر لكن الإرسال على نطاق زمني أطول. & # 8221 ومع ذلك ، هذا صحيح فقط إذا صر كان أقل من 1 أثناء الإغلاق ، بينما يوضح الشكل 1E أنه في الواقع ، صر بقيت عند 1 أو أعلى بشكل هامشي أثناء الإغلاق. هذا يتوافق مع بيانات التنقل في Davies et al. الشكل 1C ، الذي يظهر فرقًا بسيطًا بين ما قبل بداية ونهاية الإغلاق مباشرة. وعموما صر من 1 يعني أن الإصابات بالمتغير الأكثر قابلية للانتقال ستزداد في التردد النسبي ، كما حدث ، ولن تنقص. أيضًا ، فإن تعقيد نموذجهم يعني أن الملاءمة الضعيفة يمكن أن تكون جزئيًا أو كليًا بسبب أسباب أخرى ، مثل الفاصل الزمني الطويل للجيل الذي يعوض عن معلمة أخرى يتم تقديرها بشكل خاطئ ، أو إلى الطريقة الغريبة التي يمثلون بها فاصل جيل قصير.

[24] Wallinga، J.، & amp Lipsitch، M. (2007). كيف تشكل فترات التوليد العلاقة بين معدلات النمو وأعداد التكاثر. وقائع الجمعية الملكية ب: العلوم البيولوجية ، 274 (1609) ، 599-604. https://doi.org/10.1098/rspb.2006.3754 باستخدام المعادلة 2.9 بالتزامن مع وظيفة توليد لحظة توزيع غاما.

[25] تقدير الميزة المضاعفة يفترض ذلك آر تي بالنسبة للسلالات الأخرى هي 1.0 ، فإن الميزة المضاعفة المستنتجة هي وظيفة متناقصة ببطء لـ آر تي للسلالات الأخرى.

[26] وينطبق الشيء نفسه تقريبًا على فاصل الثقة 95٪ PHE & # 8217s لـ آر تي نسبة 1.34-1.59 ، والتي عند تحويلها بنفس الطريقة تتوافق مع آر تي نطاق النسبة 1.19-1.30.


العدد 29: طرح اللقاح الأمريكي: سباق ضد المتغيرات الفيروسية

تستمر معدلات التطعيم ضد COVID-19 في الولايات المتحدة في الارتفاع ، حيث يتلقى ما يقرب من ثلاثة ملايين أمريكي اللقاح يوميًا. اعتبارًا من 29 مارس ، تلقى 37 ٪ من سكان الولايات المتحدة فوق سن 18 عامًا جرعة واحدة على الأقل من اللقاح ، وفقًا لبيانات من المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC).

لكن إطلاق اللقاحات عالية الفعالية يحدث وسط زيادة طفيفة في حالات COVID-19 في البلاد ، والتي يغذيها إلى حد كبير متغير B.1.1.7 الأكثر قابلية للانتقال والذي تم تحديده لأول مرة على أنه سبب ارتفاع الحالات في المملكة المتحدة. المخرجة روشيل والينسكي تحذر من "الهلاك الوشيك" في وقت سابق من هذا الأسبوع.

لوضع كل هذا في منظور ، تحدثت كريستين جيل عبود ، محرر HVP ، مؤخرًا مع إريك توبول ، نائب الرئيس التنفيذي لأبحاث سكريبس ومدير ومؤسس معهد Scripps Research Translational Institute. قام Topol بتأريخ علم الأوبئة وعلم جائحة COVID-19 والجهود المبذولة للسيطرة عليه على حساب Twitter الخاص به (EricTopol) وشارك مؤخرًا في كتابة تعليق في طبيعة سجية حول الحاجة إلى لقاحات COVID-19 المقاومة للمتغيرات.

تظهر نسخة معدلة من المحادثة أدناه.

كيف تعتقد أن الولايات المتحدة تتعامل اليوم مع استجابتها لفيروس كورونا؟

لقد كان تكثيف اللقاح رائعًا مؤخرًا. لقد أمضينا ثلاثة أيام من إعطاء أكثر من 3.3 مليون جرعة لقاح يوميًا ، وهو أمر مذهل. من الواضح أنه كان من الأفضل لو تمكنا من فعل ذلك منذ البداية - فعندئذ سيكون لدينا كل شيء محتواه واستخدمنا أفضل ذخائرنا ضد المتغيرات. لكن في حين أن كل شيء يسير على ما يرام مع اللقاحات ، لا يمكننا فعل ما يكفي ، بالسرعة الكافية ، لبناء جدار دفاع ضد هذا الفيروس.

نشهد ارتفاع عدد الحالات في أجزاء كثيرة من البلاد. تبدو ميشيغان قاتمة حقًا فيما يتعلق بالحالات المتزايدة ، والآن لا يبدو شمال شرق الولايات المتحدة جيدًا. يتم تغذية كل هذه من قبل البديل البريطاني. على الرغم من أن نيويورك ونيوجيرسي قد يكون لديهما بعض حالات متغير نيويورك ، إلا أن هذا ليس متغيرًا فائقًا. يعتبر المتغير في المملكة المتحدة هو الأكثر إثارة للقلق لأنه ينتشر بسهولة وبالتالي سيتفوق على المتغيرات الأخرى التي نعرفها اليوم. سيكون المتغير B.1.1.7 مسؤولاً في النهاية عن جميع الإصابات في الولايات المتحدة ، لذلك هذا هو مصدر قلقنا الكبير. في النهاية ، سننتصر ، لكن كلما أسرعنا في إعطاء المزيد من اللقاحات ، سيساعدنا ذلك على تغيير هذا الوضع.

الميزة الأخرى التي نمتلكها هي أن حوالي 100 مليون شخص في الولايات المتحدة مصابون بـ COVID والكثير منهم هم نفس الأشخاص الذين لن يحصلوا على لقاح ولن يرتدوا أقنعة. هؤلاء الأفراد ، الذين من المحتمل أن يكون لديهم مستوى معين من المناعة الطبيعية ، لم يتم أخذهم في الاعتبار في الكثير من الحسابات حول متى قد نبدأ في رؤية احتواء قوي جدًا للفيروس ، وهو ما لم نشهده في هذا البلد منذ بداية جائحة.

ماذا عن البديل B.1.351 الذي تم تحديده لأول مرة في جنوب إفريقيا؟ هل يشكل ذلك تهديدًا لقاحاتنا الحالية؟

هذا هو الأسوأ من بين جميع المتغيرات التي نعرفها اليوم إذا نظرت إلى كيفية تفادي الاستجابات المناعية بطريقة قد تفقد اللقاحات فعاليتها. لكن تجارب لقاح Johnson & amp Johnson و Novavax في جنوب إفريقيا تظهر أن تلك اللقاحات حافظت على فعاليتها ضد المتغير B.1.351. لم يعملوا بشكل جيد في جنوب إفريقيا كما فعلوا في أماكن أخرى ، لكنها كانت قريبة جدًا. وجميع في المختبر تشير الدراسات المخبرية إلى أن لقاحات الرنا المرسال يجب أن تعمل بشكل جيد للغاية ضد هذا البديل.

في المستقبل ، قد يكون هناك متغير يجمع بين أسوأ ميزات المتغيرات B.1.1.7 و B.1.351 ، لكننا لم نر ذلك بعد. قد يكون هذا هو المكان الذي نتجه إليه.

هل تتوقع أن تكون هناك حاجة لجرعات معززة لتحسين فعالية اللقاحات الحالية ضد هذه المتغيرات المستقبلية أو المتغيرات المستقبلية لـ SARS-CoV-2؟

من الممكن جدًا أن نذهب لعدة سنوات دون الحاجة إلى تعزيز لقاحات COVID-19 الحالية. سارس- CoV-1 ، وهو الفيروس الأكثر ارتباطًا ، انتشر في عام 2003 وهناك أشخاص بعد 17 عامًا لا يزال لديهم أجسام مضادة وخلايا تائية رائعة ضد هذا الفيروس. يعد إعداد المعززات التي تجريها موديرنا وشركات أخرى الآن بمثابة إجراء احترازي. السؤال هو حقًا ما إذا كان بإمكاننا تطوير لقاح شامل لفيروس كورونا ، وهو الطريق الأكثر جاذبية للحصول على حماية متعددة السنوات ضد الفيروس ويمكن تحقيقه بشكل بارز.

هل تتوقع أن يصبح SARS-CoV-2 مستوطنًا؟

ليس من الواضح أن الوقت وحده كفيل بإثبات ذلك. إنه يعتمد على ما يحدث على مستوى العالم. لا يزال الفيروس مستشريًا في العديد من الأماكن - معدلات الإصابة في ارتفاع حاد - وهي قصة عالمية. إذا لم نلف أذرعنا حول الفيروس ، فسوف يتطور. الاتجاهات التي نشهدها الآن على مستوى العالم ليست مواتية ، ولكن إذا نظرت إلى ما يحدث في إسرائيل ، فهذه قصة مختلفة. في إسرائيل ، قاموا بسحق هذا الفيروس بشكل أساسي. لكن السؤال هو: هل يمكن للعالم أن يقلد ما حدث في بلد يبلغ عدد سكانه تسعة ملايين نسمة بحدود طبيعية وحملات تطعيم عدوانية؟ هناك 7.6 مليار شخص آخر يجب أن نحميهم.

ما الذي تعتقد أنه يجب على الولايات المتحدة فعله لضمان توفر لقاحات COVID-19 على مستوى العالم؟

لقد كنت أروج لضرورة شحن جميع اللقاحات الزائدة لدينا لأن لدينا تخمة - 300 مليون جرعة من لقاح AstraZeneca ، و 100 مليون أو أكثر من لقاح J & ampJ ، و 100 مليون أكثر من لقاح Novavax. لدينا 500 أو 600 مليون جرعة من اللقاح لن نستخدمها أبدًا. لدينا لقاح كافٍ للجميع في البلاد ولن نجعل الجميع يأخذونه. فقط مع لقاحات Moderna و Pfizer ، لدينا ما يكفي لسكان الولايات المتحدة.

لا أفهم حقًا التأخير في إطلاق جرعات اللقاح هذه. في الوقت الحالي ، تريد محاولة الحصول على اللقاح في البلدان التي هي في أمس الحاجة إليها ولا يوجد نقص في تلك البلدان. هناك الكثير من المناطق الساخنة التي يمكننا مساعدتها. ليس هناك عذر جيد سمعته لعدم إطلاق تلك اللقاحات. هذه ليست مشكلة وطنية ، إنها قضية عالمية وكوكبية. كلما ساعدنا البلدان الأخرى ، كلما ساعدنا أنفسنا أيضًا.

ما الذي نعرفه الآن عن قدرة لقاحات COVID المرخصة على منع انتشار الفيروس بالإضافة إلى الوقاية من المرض؟

البيانات المتعلقة بهذا الأمر مشجعة للغاية - يبدو أن انتشار الفيروس تم منعه جيدًا. أفضل البيانات المتوفرة لدينا هي لقاحا موديرنا وفايزر ، وهي مجهولة بالنسبة للقاحات الأخرى.

كيف تم استخدام الذكاء الاصطناعي (AI) في فهم أو معالجة هذا الوباء؟

لقد كان الذكاء الاصطناعي بشكل عام مخيبًا للآمال في هذا الوباء - لم يكن له حقًا التأثير الذي كنت أرغب في رؤيته ، وهو ما يعكس على الأرجح أننا ما زلنا في وقت مبكر جدًا من قصة الذكاء الاصطناعي. لقد ساعدت في تسريع عقار COVID ، baricitinib ، الذي حصل على تصريح استخدام الطوارئ بالاشتراك مع remdesivir. تم استخدام الذكاء الاصطناعي أيضًا للتنبؤ بمن سيمرض من COVID ، ومن سيستفيد أكثر من التطعيم ، وما إلى ذلك ، لكنني لم أر أي شيء كان مساهمة كبيرة حقًا. لكن هذا لا يعني أن الذكاء الاصطناعي لن يساهم بشكل أكبر في المستقبل. إذا تم استخدامه بشكل صحيح ، فسيكون الذكاء الاصطناعي هو السبيل للتنبؤ بالوباء. تحديد الجائحة قبل حدوثها هو ، بالنسبة لي ، ما ننتظره مع الذكاء الاصطناعي. ويمكننا الوصول إلى هناك.

مقابلة أجرتها كريستين جيل عبود


COVID-19 و SARS-CoV-2. نمذجة الحاضر ، والنظر إلى المستقبل

منذ ديسمبر 2019 ، أنتج فيروس كورونا 2 (SARS-CoV-2) المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV-2) تفشيًا لمرض رئوي سرعان ما أصبح وباءً عالميًا ، يُعرف باسم مرض COVID-19 (COVID-19). يشارك فيروس كورونا الجديد حوالي 82٪ من جينومه مع الجينوم الذي تسبب في تفشي المرض عام 2003 (SARS CoV-1). يشترك كلا الفيروسين التاجي أيضًا في نفس المستقبل الخلوي ، وهو الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2). على الرغم من أوجه التشابه هذه ، فقد انتشر الفيروس التاجي الجديد على نطاق أوسع وأسرع وأكثر فتكًا من السابق. استخدم العديد من الباحثين عبر التخصصات أدوات نمذجة متنوعة لتحليل تأثير هذا الوباء على المستويين العالمي والمحلي. يتضمن ذلك مجموعة واسعة من الأساليب - الحتمية ، والقائمة على البيانات ، والعشوائية ، والقائمة على العوامل ، ومجموعاتها - للتنبؤ بتطور الوباء بالإضافة إلى تأثيرات التدخلات غير الدوائية لوقف أو تخفيف تأثيره على العالم. تعداد السكان.يجب أن تلتقط هذه النماذج التعقيدات المادية للمجتمع الحديث. يتضمن ذلك الطرق العديدة للاتصالات الاجتماعية - (شبكات الاتصال الاجتماعي (متعددة الطبقات) ، وأنظمة النقل (متعددة الطبقات) ، وعمليات الاستقلاب ، وما إلى ذلك - التي قد تعمل كإطار عمل لانتشار الفيروس. لكن النمذجة لا تلعب فقط دورًا أساسيًا في تحليل المتغيرات الوبائية والتنبؤ بها ، ولكنها تلعب أيضًا دورًا مهمًا في المساعدة على إيجاد علاجات للمرض وفي منع العدوى عن طريق لقاحات جديدة. ضرورة الرد السريع والفعال على الأسئلة: هل يمكن للأدوية الموجودة أن تعمل ضد السارس CoV-2؟ و هل يمكن تطوير لقاحات جديدة في الوقت المناسب؟ يتطلب استخدام النمذجة الفيزيائية للبروتينات ، وتفاعلات مثبطات البروتين ، والفحص الافتراضي للأدوية ضد أهداف الفيروسات ، والتنبؤ باستمناع الببتيدات الصغيرة ، ونمذجة اللقاحات وتصميم اللقاحات ، على سبيل المثال لا الحصر. هنا ، نراجع هذه المجالات الثلاثة الرئيسية لنمذجة البحوث ضد السارس CoV-2 و COVID-19: (1) علم الأوبئة (2) إعادة استخدام الأدوية و (3) تصميم اللقاح. لذلك ، نقوم بتجميع الأدبيات الموجودة الأكثر صلة حول استراتيجيات النمذجة ضد الفيروس لمساعدة مصممي النماذج على التنقل في هذه الأدبيات سريعة النمو. نحن نراقب أيضًا حالات تفشي المرض في المستقبل ، حيث يمكن للمصممين العثور على الاستراتيجيات الأكثر صلة المستخدمة في حالة الطوارئ مثل الوضع الحالي للمساعدة في مكافحة الأوبئة في المستقبل.


مراجع

Bull، J.J & amp Lauring، A. S. Theory and empiricism in vive evolution. بلوس باثوج. 10، e1004387 (2014). تقدم هذه المراجعة نظرة ثاقبة حول كيفية اتحاد نظرية الفوعة مع البيانات التجريبية وما هو مطلوب لفهم العلاقة بين الفوعة وقابلية الانتقال بشكل أفضل.

مكماهون ، دي بي وآخرون. الفوعة المرتفعة لنمط وراثي فيروسي ناشئ كمحرك لفقدان نحل العسل. بروك. بيول. علوم. 283, 20160811 (2016).

Power ، R. A. ، Parkhill ، J. & amp de Oliveira ، T. دراسات الارتباط على نطاق الجينوم الميكروبي: دروس من GWAS البشري. نات. القس جينيه 18, 41–50 (2017).

أنصاري ، إم إيه وآخرون. يسلط تحليل الجينوم إلى الجينوم الضوء على تأثير أنظمة المناعة الفطرية والتكيفية للإنسان على فيروس التهاب الكبد الوبائي سي. نات. جينيه. 49, 666 (2017).

يانج ، جيه وآخرون. الكشف المتوازي غير المتحيز لمسببات الأمراض الفيروسية في العينات السريرية باستخدام نهج ميتاجينوم. J. كلين. ميكروبيول. 49, 3463–3469 (2011).

شي ، م وآخرون. إعادة تعريف الغلاف الجوي اللافقاري. طبيعة سجية 540, 539–543 (2016).

شي ، م وآخرون. التاريخ التطوري لفيروسات الرنا الفقاري. طبيعة سجية 556, 197–202 (2018).

ستيرن ، إيه وآخرون. المسار التطوري إلى ضراوة فيروس الحمض النووي الريبي. زنزانة 169, 35–46 (2017). هذه الدراسة هي مثال قوي على النهج التحليلي الموضح هنا. يستخدم المؤلفون علم الوراثة والدراسة التجريبية لوصف المسارات التطورية التي تصبح من خلالها سلالات اللقاح الفموي OPV مسببة للأمراض ويقترحون إطارًا لتصميم اللقاح.

روسي ، إس. إل ، إبيل ، جي دي ، شان ، سي ، شي ، P.-Y. & amp Vasilakis، N. هل تحور فيروس زيكا ليسبب تفشيًا شديدًا؟ اتجاهات ميكروبيول. https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.05.007 (2018).

Alizon، S. & amp Lion، S. التعاون داخل الطفيلي وتطور الفوعة. بروك. بيول. علوم. 278, 3738–3747 (2011).

كير ، ب.ج وآخرون. فيروس الورم المخاطي والفيروسات الجذامية: نموذج تطوري. الفيروسات 7, 1029–1061 (2015).

إبيهارا ، هـ وآخرون. المحددات الجزيئية لضراوة فيروس الإيبولا في الفئران. بلوس باثوج. 2، e73 (2006).

Jimenez-Guardeño ، J.M et al. إن الحافز المرتبط بـ PDZ لبروتين غلاف فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة هو أحد العوامل المحددة للإمراض الفيروسية. بلوس باثوج. 10، e1004320 (2014).

كاتاوكا ، سي وآخرون. دور بقايا الأحماض الأمينية VP1 145 للفيروس المعوي 71 في اللياقة الفيروسية والتسبب في نموذج القرد cynomolgus. بلوس باثوج. 11، e1005033 (2015).

Song، H.، Santi، N.، Evensen، O. & amp Vakharia، V.N. المحددات الجزيئية لضراوة فيروس نخر البنكرياس المعدية وتكيف ثقافة الخلية. J. فيرول. 79, 10289–10299 (2005).

أوراكي ، آر وآخرون. محددات الفوعة لفيروس الأنفلونزا الجائحة A (H1N1) 2009 في نموذج فأر. J. فيرول. 87, 2226–2233 (2013).

ليو ، جيه وآخرون. توضح عزلات المجال الهندسي العكسي لفيروس الورم المخاطي أن بعض الاضطرابات الجينية أو فقدان الوظيفة لا تفسر تغيرات الفوعة التي لوحظت في هذا المجال. J. فيرول. 91، e01289–17 (2017).

Oh، D. Y. & amp Hurt، A.C. استخدام القوارض كنموذج حيواني للتحقيق في فعالية مضادات الأنفلونزا المضادة للفيروسات. أمام. ميكروبيول. 7, 80 (2016).

دوداس ، ج وآخرون. تكشف جينومات الفيروس عن العوامل التي أدت إلى انتشار وباء الإيبولا. طبيعة سجية 544, 309–315 (2017).

فاريا ، إن آر وآخرون. التأسيس الوبائي والانتقال الخفي لفيروس زيكا في البرازيل والأمريكتين. طبيعة سجية 546, 406–410 (2017).

هولمز ، إي سي ، دوداس ، جي ، رامباوت ، إيه وأمبير أندرسن ، ك.جي.تطور فيروس الإيبولا: رؤى من وباء 2013-2016. طبيعة سجية 358, 193–200 (2016).

هادفيلد ، جيه وآخرون. السلالة التالية: تتبع تطور العوامل الممرضة في الوقت الحقيقي. المعلوماتية الحيوية https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bty407 (2018).

Lässig، M. & amp Łuksza، M. هل يمكننا قراءة المستقبل من الشجرة؟ eLife 3، e05060 (2014).

Neher، R. A.، Russell، C.A & amp Shraiman، B. I. توقع التطور من شكل أشجار الأنساب. eLife 3، e03568 (2014).

لونجدون ، ب. وآخرون. أسباب ونتائج التغيرات في الفوعة بعد تحولات العائل الممرض. بلوس باثوج. 11، e1004728 (2015). تجمع هذه الدراسة بين الانتقال التجريبي عبر الأنواع وعلم الوراثة للكشف عن طبيعة تطور الفوعة في فيروس ذبابة الفاكهة. أظهرت النتائج أن مستويات الفوعة كانت متوقعة من السلالة المضيفة.

والتر ، س وآخرون. أنماط العدوى التفاضلية والأصول التطورية الحديثة لفيروسات كبد الخيول في الحمير. J. فيرول. 91، e01711 – e01716 (2016).

ليروي ، إي إم وآخرون. خفافيش الفاكهة كمستودعات لفيروس الإيبولا. طبيعة سجية 438, 575–566 (2005).

ألوكاتي ، ن. وآخرون. انتقال مرض بات مان: مسببات الأمراض حيوانية المصدر من مستودعات الحياة البرية إلى البشر. ديس موت الخلية. 2, 16048 (2016).

Truyen، U.، Evermann، J.F، Vieler، E. & amp Parrish، C.R. علم الفيروسات 215, 186–189 (1996).

أليسون ، أ. ب. وآخرون. يتم تلخيص تطور الفيروس الصغير الخاص بالمضيف في الطبيعة من خلال التكيف في المختبر مع الأنواع المختلفة آكلة اللحوم. بلوس باثوج. 10، e1004475 (2014).

Geoghegan، J.L، Senior، A. M.، Di Giallonardo، F. & amp Holmes، E.C. العوامل الفيروسية التي تزيد من إمكانية انتقال الفيروسات البشرية الناشئة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 113, 4170–4175 (2016).

Anderson، R.M & amp May، R.M coevolution للمضيفين والطفيليات. علم الطفيليات 85, 411–426 (1982).

الثور ، جيه جيه. تطور 48, 1423–1437 (1994).

ايبرت ، د التطور في الصحة والمرض (ed. Stearns، S.C) 161–172 (Oxford Univ. Press، Oxford، 1999).

Ebert، D. & amp Bull، J. J. تحدي نموذج المقايضة لتطور الفوعة: هل إدارة الفوعة ممكنة؟ اتجاهات ميكروبيول. 11, 15–20 (2003).

إيوالد ، ب. تطور الأمراض المعدية. (مطبعة جامعة أكسفورد ، أكسفورد ، 1994).

اقرأ ، A. F. تطور الفوعة. اتجاهات ميكروبيول. 2, 73–76 (1994).

Furió، V. et al. العلاقة بين اللياقة البدنية داخل المضيف والضراوة في فيروس التهاب الفم الحويصلي: الارتباط مع الفصل الجزئي. J. فيرول. 86, 12228–12236 (2012).

Lion، S. & amp Metz، J. A.J. ما وراء تعظيم R0: حول تطور العوامل الممرضة والأبعاد البيئية. اتجاهات Ecol. Evol. 33, 458–473 (2018). يجادل هذا المقال بأن الصيغ الحالية لـ ص 0 مفرط في التبسيط لفهم تطور العوامل الممرضة وأن هناك حاجة إلى نهج أكثر تعقيدًا ومتعدد الأبعاد.

فريزر ، سي ، هولينجسورث ، تي دي ، تشابمان ، آر ، دي وولف ، إف أند هاناج ، دبليو بي التباين في الحمل الفيروسي لفيروس HIV-1: تحليل وبائي وفرضية تطورية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 104, 17441–17446 (2007).

Alizon، S.، Hurford، A.، Mideo، N. & amp Van Baalen، M. J. Evol. بيول. 22, 245–259 (2009). تقدم هذه الورقة لمحة عامة عن النظرية القائلة بأن هناك مفاضلة بين الفوعة والقابلية للانتقال ، وتسليط الضوء على المجالات التي تم فيها تحدي النظرية وتمديدها على مدار العشرين عامًا الماضية.

Alizon، S. & amp Michalakis، Y. تطور الضراوة التكيفية: النهج القديم الجيد القائم على اللياقة البدنية. اتجاهات Ecol. Evol. 30, 248–254 (2015).

Lipsitch، M. & amp Moxon، E.R. الفوعة وقابلية مسببات الأمراض: ما هي العلاقة؟ اتجاهات ميكروبيول. 5, 31–37 (1997).

Novella، I. S.، Elena، S.F، Moya، A.، Domingo، E. & amp Holland، J. J. يتم تحديد حجم الاختناقات الجينية التي تؤدي إلى فقدان اللياقة البدنية للفيروس من خلال متوسط ​​اللياقة البدنية الأولية للسكان. J. فيرول. 69, 2869–2872 (1995).

Betancourt، M.، Escriu، F.، Fraile، A. & amp García-Arenal، F. تطور الفوعة لفيروس نبات عام في نظام مضيف غير متجانس. Evol. تطبيق 6, 875–890 (2013).

Di Giallonardo، F. & amp Holmes، E.C Virus biocontrol: تجارب كبرى في ظهور المرض وتطوره. اتجاهات ميكروبيول. 23, 83–90 (2015).

Willemsen ، A. ، Zwart ، M.P & amp Elena ، S. BMC Evol. بيول 17, 25 (2017).

De Roode، J.C et al. الفوعة والقدرة التنافسية في عدوى الملاريا المتنوعة وراثياً. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 7624–7628 (2005).

Levin ، B. R. & amp Bull ، J. J. تطور قصير النظر وضراوة الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض. اتجاهات ميكروبيول. 2, 76–81 (1994).

لويد سميث ، جيه أو وآخرون. ديناميات الوباء في واجهة الإنسان والحيوان. علم 326, 1362–1367 (2009).

Bergstrom، C. T.، McElhany، P. & amp Real، L. A. اختناقات النقل كمحددات الفوعة في مسببات الأمراض سريعة التطور. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 96, 5095–5100 (1999).

بولكر ، بي إم ، ناندا ، إيه ، وأمبير شاه ، د. الفوعة العابرة لمسببات الأمراض الناشئة. J.R Soc. واجهه المستخدم 7, 811–822 (2010).

براون ، S. P. ، Cornforth ، D. M. & amp Mideo ، N. تطور الفوعة في مسببات الأمراض الانتهازية: العمومية ، اللدونة ، والتحكم. اتجاهات ميكروبيول. 20, 336–342 (2012).

Dolan، P. T.، Whitfield، Z.J & amp Andino، R. رسم خرائط الإمكانات التطورية لفيروسات الحمض النووي الريبي. ميكروب مضيف الخلية 23, 435–446 (2018). تناقش هذه المقالة جوانب تطور الفيروس التي يمكن التنبؤ بها ، بما في ذلك الفوعة ، وكيف يمكن اختبار ذلك وتسلط الضوء على أهمية التطور الموازي كعلامة للتكيف.

ساكمان ، إيه إم وآخرون. الطفرة مدفوعة التطور الموازي أثناء التكيف الفيروسي. مول. بيول. Evol. 34, 3243–3253 (2017).

Stewart، C.-B.، Schilling، J.W & amp Wilson، A.C. التطور المتقارب لتسلسلات الليزوزيم؟ طبيعة سجية 332, 788 (1988).

Frickel، J.، Feulner، P. G. D.، Karakoc، E. & amp Becks، L. يتغير حجم السكان وأنماط محرك الاختيار للتطور الموازي في نظام الفيروس المضيف. نات. كومون. 9, 1706 (2018).

براولت ، إيه سي وآخرون. تمنح طفرة فيروسية واحدة منتقاة بشكل إيجابي من غرب النيل زيادة في تكوين الفيروسات للطيور في الغربان الأمريكية. نات. جينيه. 39, 1162–1166 (2007). توضح هذه الدراسة أن الاختيار الإيجابي لاستبدال حمض أميني واحد داخل جينوم WNV كان مسؤولاً عن زيادة الضراوة في الغراب الأمريكي.

لونجدون ، ب. وآخرون. تؤدي تحولات المضيف إلى تغيرات جينية موازية عندما تتطور الفيروسات في أنواع مرتبطة ارتباطًا وثيقًا. بلوس باثوج. 14، e1006951 (2018).

ويفر ، إس وآخرون. Datamonkey 2.0: تطبيق ويب حديث لوصف العمليات الانتقائية والتطورية الأخرى. مول. بيول. Evol. 35, 773–777 (2018).

Kryazhimskiy ، S. & amp Plotkin ، J.B. علم الوراثة السكانية لـ dN / dS. بلوس جينيت. 4، e1000304 (2008).

بيبوس ، أو.جي وآخرون. دليل علم الوراثة عن الحمل الطفري الضار في فيروسات الحمض النووي الريبي ومساهمته في التطور الفيروسي. مول. بيول. Evol. 24, 845–852 (2007).

Bhatt، S.، Holmes، E.C & amp Pybus، O.G. المعدل الجينومي للتكيف الجزيئي لفيروس الإنفلونزا البشري A. مول. بيول. Evol. 28, 2443–2451 (2011).

Geoghegan، J.L، Senior، A. M. & amp Holmes، E.C. بروك. بيول. علوم. 283, 1837 (2016).

Morley، V. J. & amp Turner، P. E. تعتمد ديناميكيات التطور الجزيئي في مجموعات فيروسات الحمض النووي الريبي على التغير البيئي المفاجئ مقابل التدريجي. تطور 71, 872–883 (2017).

تاوبينبيرجر ، ج.ك.وآخرون. توصيف جينات بوليميراز فيروس الأنفلونزا عام 1918. طبيعة سجية 437, 889–893 (2005).

سوير ، إس إل ، إميرمان ، إم ومالك ، إتش إس. التطور التكيفي القديم لإنزيم الرئيسيات المضاد للفيروسات لتحرير الحمض النووي APOBEC3G. بلوس بيول. 2، e275 (2004).

سوير ، S. L. ، Wu ، L. I. ، Emerman ، M. & amp Malik ، H. S. الاختيار الإيجابي من الرئيسيات TRIM5alpha يحدد مجال تقييد الفيروسات القهقرية الخاصة بالأنواع الحرجة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 2832–2837 (2005).

Bedhomme، S.، Hillung، J. & amp Elena، S.F الفيروسات الناشئة: لماذا ليست مقابس لجميع المهن؟ بالعملة. رأي. فيرول. 10, 1–6 (2015).

Urbanowicz، R. A. et al. تكيف الإنسان مع فيروس الإيبولا أثناء تفشي المرض في غرب إفريقيا. زنزانة 167, 1079–1087 (2016).

Simon-Loriere، E. & amp Holmes، E.C. لماذا تتحد فيروسات الحمض النووي الريبي؟ نات. القس ميكروبيول. 9, 617–626 (2011).

دي جيللوناردو ، إف وآخرون. ديناميات السوائل المكانية لفيروس غرب النيل في الولايات المتحدة: انتشار سريع في بيئة مضيفة متساهلة. J. فيرول. 90, 862–872 (2016).

ظهور فيروس غرب النيل والانخفاض الكبير في أعداد الطيور في أمريكا الشمالية. طبيعة سجية 447, 710–713 (2007).

كيلباتريك ، أ.م.العولمة واستخدام الأراضي وغزو فيروس غرب النيل. علم 334, 323–327 (2011).

Guan، Y. et al. إنفلونزا H5N1: تهديد وبائي بروتيني. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 101, 8156–8161 (2004).

Webby، R.J & amp Webster، R.G. هل نحن مستعدون لمواجهة جائحة الأنفلونزا؟ علم 302, 1519–1522 (2003).

لام ، ت. وآخرون. انتشار وتباعد وتأسيس فيروسات الأنفلونزا H7N9 في الصين. طبيعة سجية 522, 102–105 (2015).

Yang، L. et al. نشأة وانتشار فيروسات الطيور H7N9 شديدة الإمراض ظهرت حديثًا في الصين القارية. J. فيرول. 91، e01277 – e01217 (2017).

كي ، دبليو وآخرون. ظهور فيروس إنفلونزا H7N9 الجديد شديد الإمراض والتكيف معه في الطيور والبشر من سلف مُمْرض منخفض عام 2013 يصيب الإنسان. J. فيرول. 92، e00921–17 (2018).

ليبسيتش ، إم وآخرون. العوامل الفيروسية في تقييم مخاطر جائحة الأنفلونزا. eLife 5، e18491 (2016).

Baigent، S. J. & amp McCauley، J.W. الأنفلونزا من النوع A في البشر والثدييات والطيور: محددات فوعة الفيروس وانتقال مدى المضيف وبين الأنواع. بيوسيس 25, 657–671 (2003).

Horimoto، T. & amp Kawaoka، Y. Influenza: دروس من الأوبئة السابقة ، تحذيرات من الأحداث الحالية. نات. القس ميكروبيول. 3, 591–600 (2005).

مون ، آي وآخرون. ظهور فيروس أنفلونزا الطيور شديد الإمراض من سلف منخفض الإمراض. J. فيرول. 88, 4375–4388 (2014).

راسل ، سي إيه وآخرون. احتمالية تطور فيروس الأنفلونزا A / H5N1 المنقول بالقطيرات التنفسية في عائل من الثدييات. علم 336, 1541–1547 (2012).

Hatta، M.، Gao، P.، Halfmann، P. & amp Kawaoka، Y. الأساس الجزيئي لضراوة عالية لفيروسات أنفلونزا H5N1 في هونج كونج. علم 293, 1840–1842 (2001).

بيرس ، م.ب.وآخرون. الضراوة المعززة للفيروسات 2.3.2.1 شديدة الإمراض لفيروسات إنفلونزا الطيور A H5N1 في القوارض. علم الفيروسات 502, 114–122 (2017).

Nogales، A.، Martinez-Sobrido، L.، Topham، D.J & amp DeDiego، M. جي فيرول. 91، e01930–16 (2017).

جاكسون ، دي ، حسين ، إم جيه ، هيكمان ، دي ، بيريز ، دي آر أند لامب ، آر إيه. محدد ضراوة فيروس الأنفلونزا الجديد: بروتين NS1 أربعة مخلفات طرفية C تعدل الإمراضية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 105, 4381–4386 (2008).

كاش وجي سي وآخرون. التحليل الجيني لاستجابات مناعة المضيف المتزايدة وموت الخلايا الناجم عن فيروس إنفلونزا عام 1918. طبيعة سجية 443, 578–581 (2006). تقدم هذه الورقة دراسة شاملة عن فوعة فيروس إنفلونزا عام 1918 في نموذج فأر ، وكشف عن أهمية تفاعلات الفيروس مع المضيف التي تتضمن مجموعة واسعة من جينات الفيروس المتفاعلة.

باي ، ج. وآخرون. يحدد حمض أميني واحد في بروتين البوليميراز الحمضي إمكانية إمراضية فيروسات الأنفلونزا ب. J. فيرول. 92، e00259 – e00218 (2018).

Fenner، F. المكافحة البيولوجية كما يتضح من استئصال الجدري والورم المخاطي. بروك. R. Soc. ب. 218, 259–285 (1983).

Fenner، F. & amp Marshall، I.D. مقارنة بين ضراوة الأرانب الأوروبية (Oryctolagus cuniculus) لسلالات فيروس الورم المخاطي التي تم استردادها في الحقل في أستراليا وأوروبا وأمريكا. J. هيغ. 55, 149–191 (1957).

Fenner، F. & amp Ratcliffe، F. N. ورم مخاطي (مطبعة جامعة كامبريدج ، كامبريدج ، 1965).

كير ، ب.جيه وآخرون. التاريخ التطوري وتخفيف فيروس الورم المخاطي في قارتين. بلوس باثوج. 8، e1002950 (2012). تقدم هذه المقالة أول تحليل نسبي واسع النطاق لـ MYXV ويوضح أنه على الرغم من التطور الموازي على مستوى النمط الظاهري (أي درجة الفوعة) ، كانت طفرات فيروسية مختلفة مسؤولة عن تطور الفوعة في كل من أستراليا وأوروبا..

كير ، ب.جيه وآخرون. يكشف تطور مقياس الجينوم لفيروس الورم المخاطي (MYXV) عن تكيف مضيف وممرض وانتشار جغرافي سريع. J. فيرول. 87, 12900–12915 (2013).

Elena، S.F، Carrasco، P.، Daròs، J.A & amp Sanjuán، R. آليات القوة الوراثية في فيروسات RNA. ممثل EMBO. 7, 168–173 (2006).

جاندون ، إس ، ماكينون ، إم جيه ، ني ، إس أند أمب ريد ، إيه إف اللقاحات غير الكاملة وتطور فوعة الممرض. طبيعة سجية 414, 751–756 (2001).

سميث ، T. لقاحات غير كاملة ونماذج غير كاملة. اتجاهات Ecol. Evol. 17, 154–156 (2002).

اقرأ ، إيه إف وآخرون. يمكن أن يؤدي التطعيم غير الكامل إلى تعزيز انتقال مسببات الأمراض شديدة الضراوة. بلوس بيول. 13، e1002198 (2015). تقدم هذه الورقة دليلاً واضحًا على أن التطعيم غير الكامل كان مسؤولاً عن زيادة الضراوة في حالة MDV للدجاج ويأخذ في الاعتبار الآثار التطورية للتطعيم غير الكامل بشكل عام.

كامل ، ج.ب وآخرون. vLIP ، متماثل فيروسي للليباز ، هو عامل ضراوة لفيروس مرض ماريك. J. فيرول. 79, 6984–6996 (2005).

تريمبيرت ، جيه وآخرون. يكشف تحليل نسبي لفيروس مرض ماريك عن مسارات مستقلة للفوعة في أوراسيا وأمريكا الشمالية. Evol. تطبيق 10, 1091–1101 (2017).

Mackinnon، M.J & amp Read، A.F Immunity يعزز تطور الضراوة في نموذج الملاريا. بلوس بيول. 2، e230 (2004).

كاري ، ن وآخرون. هل تغير معدل التقدم إلى الإيدز في السنوات الأخيرة؟ الإيدز 11, 1611–1618 (1997).

فريزر ، سي وآخرون. الفوعة والتسبب في عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1: منظور تطوري. علم 343, 1243727 (2014). تركز هذه الدراسة الرئيسية لتطور فوعة فيروس نقص المناعة البشرية على العوامل التي تحدد SPVL وتظهر أهمية السمات الوراثية للفيروس في تشكيل SPVL وبالتالي شدة المرض.

Galai، N. et al. الاتجاهات الزمنية للتعداد الأولي لخلايا CD4 بعد الانقلاب المصلي لفيروس نقص المناعة البشرية في إيطاليا ، 1985-1992. دراسة الانقلاب المصلي الإيطالية لفيروس نقص المناعة البشرية. أكون. ياء Epidemiol. 143, 278–282 (1996).

هيربيك ، جي تي وآخرون. هل ضراوة فيروس نقص المناعة البشرية تتغير؟ تحليل تلوي للاتجاهات في العلامات التنبؤية لتطور مرض فيروس نقص المناعة البشرية وانتقاله. الإيدز 26, 193–205 (2012).

Vanhems، P.، Lambert، J.، Guerra، M.، Hirschel، B. & amp Allard، R. العلاقة بين معدل انخفاض خلايا CD4 + T وسنة فيروس المناعة البشرية (HIV) من النوع 1 الانقلاب المصلي بين الأشخاص المسجلين في دراسة الأترابية السويسرية الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية. J. تصيب. ديس. 180, 1803–1808 (1999).

Arien، K. K.، Vanham، G. & amp Arts، E. J.هل يتطور HIV-1 إلى شكل أقل ضراوة لدى البشر؟ نات. القس ميكروبيول. 5, 141–151 (2007).

كلايبورن ، دي تي وآخرون. تؤدي اللياقة المتكررة لفيروس HIV-1 المنقول إلى تنشيط المناعة الحاد ، والحمل الأولي في خلايا الذاكرة CD4 + T ، وتطور المرض. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 112، E1480-E1489 (2015).

ميورا ، ت. وآخرون. ضعف قدرة النسخ المتماثل للفيروسات الحادة / المبكرة لدى الأشخاص الذين يصبحون مراقبي فيروس نقص المناعة البشرية. J. فيرول. 84, 7581–7591 (2010).

بلانكوارت ، إف وآخرون. يمثل التباين الجيني الفيروسي ثلث التباين في الحمل الفيروسي لنقطة ضبط HIV-1 في أوروبا. بلوس بيول. 15، e2001855 (2017).

فيلاي ، جيه وآخرون. الاختلاف الجيني المشترك والسيطرة على HIV-1 في البشر. بلوس جينيت. 5، e1000791 (2009).

أليزون ، إس وآخرون. يكشف نهج علم الوراثة أن النمط الجيني للفيروس يحدد إلى حد كبير الحمل الفيروسي لنقطة تحديد فيروس نقص المناعة البشرية. بلوس باثوج. 6، e1001123 (2010).

بلانكوارت ، إف وآخرون. تشرح المقايضة التطورية لضراوة السراية توهين فيروس HIV-1 في أوغندا. eLife 5، e20492 (2016).

Sofonea، M. T.، Aldakak، L.، Boullosa، L.F V. & amp Alizon، S. هل يمكن أن يتطور فيروس الإيبولا ليكون أقل ضراوة في البشر؟ J. Evol. بيول. 31, 382–392 (2018).

ديل ، دبليو إي وآخرون. سيطر البروتين السكري لفيروس الإيبولا مع زيادة العدوى على وباء 2013-2016. زنزانة 167, 1088–1098 (2016). تستخدم هذه الدراسة مزيجًا من علم الوراثة والدراسة التجريبية لإثبات أهمية استبدال A82V في البروتين السكري EBOV للعدوى الفيروسية وتقترح أن A82V زاد من ضراوة الفيروس..

نج ، م وآخرون. يساهم مستقبلات الفيروسات الخيطية NPC1 في أنماط خاصة بالأنواع من قابلية الإصابة بفيروس الإيبولا في الخفافيش. eLife 4، e11785 (2015).

مارزي ، إيه وآخرون. الطفرات التي تم تحديدها مؤخرًا في جينوم فيروس إيبولا - ماكونا لا تغير الإمراضية في النماذج الحيوانية. مندوب الخلية. 23, 1806–1816 (2018).

Chan ، J.F ، Choi ، G. K. ، Yip ، C. C. ، Cheng ، V. C. & amp Yuen ، K.Y. J. تصيب. 72, 507–524 (2016).

Cao-Lormeau، V. M. et al. اندلاع متلازمة غيلان باريه المرتبطة بعدوى فيروس زيكا في بولينيزيا الفرنسية: دراسة الحالات والشواهد. لانسيت 387, 1531–1539 (2016).

Fauci، A. S. & amp Morens، D.M. Zika virus in the Americas - is yet another arbovirus وأكدت تهديدات أخرى. إنجل. جيه ميد. 374, 601–604 (2016).

Simonin، Y.، van Riel، D.، Van de Perre، P.، Rockx، B. & amp Salinas، S. الفوعة التفاضلية بين السلالات الآسيوية والأفريقية لفيروس زيكا. بلوس Negl. تروب. ديس. 11، e0005821 (2017).

Grubaugh ، N. D. ، Faria ، N.R ، Andersen ، K.G & amp Pybus ، O.G Genomic Insights to Zika virus بزوغ وانتشار فيروس زيكا. زنزانة 172, 1160–1162 (2018).

ليو ، واي وآخرون. التحسين التطوري لعدوى فيروس زيكا في بعوض الزاعجة المصرية. طبيعة سجية 545, 482–486 (2017). تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن طفرة في بروتين NS1 في ZIKV مرتبطة بالانتشار الأخير في الأمريكتين تسبب زيادة العدوى في الزاعجة المصرية البعوض بدوره يزيد من احتمالية انتشار الأوبئة.

يوان ، ل. وآخرون. تساهم طفرة واحدة في بروتين prM لفيروس زيكا في صغر رأس الجنين. علم 358, 933–936 (2017).

روزنفيلد ، إيه بي ، دوبين ، دي جي ، وارن ، إيه إل ، راكانييلو ، في آر أند أمب فالي ، آر بي ، تكرار العزلات المبكرة والفيروسية لفيروس زيكا خلال نمو دماغ الفأر. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 114, 12273–12278 (2017).

فيرث ، سي آند ليبكين ، دبليو آي. جينوميات مسببات الأمراض الناشئة. Annu. القس جينوم. همم. جينيه. 14, 281–300 (2013).

Gardy، J.L & amp Loman، N.J. نحو نظام عالمي لمراقبة مسببات الأمراض في الوقت الحقيقي ومطلع على علم الجينوم. نات. القس جينيه. 19, 9–20 (2018).

شي ، م ، تشانغ ، Y.-Z. & amp Holmes، E.C. Meta-transcriptomics وعلم الأحياء التطوري لفيروسات الحمض النووي الريبي. دقة الفيروس. 243, 83–90 (2018).

Geoghegan، J.L & amp Holmes، E.C. توقع ظهور الفيروس وسط الضوضاء التطورية. افتح بيول. 7, 170189 (2017).

Lighten، J. & amp van Oosterhout، C. تشكل المكافحة الحيوية للكارب الشائع في أستراليا مخاطر على الأمن البيولوجي. نات. ايكول. Evol. 1, 87 (2017).

مارشال ، جيه وآخرون. المكافحة الحيوية للكارب الغازي: المخاطر كثيرة. علم 359, 877 (2018).

McColl، K. A.، Sheppard، A. W. & amp Barwick، M. المكافحة الحيوية الآمنة والفعالة للكارب الشائع. نات. ايكول. Evol. 1, 134 (2017).

McColl ، K. A. ، Sunarto ، A. & amp Holmes ، E.C Cyprinid herpesvirus 3 ومستقبله التطوري كعامل تحكم بيولوجي للكارب في أستراليا. فيرول. ج. 13, 206 (2016).

أندريه ، ج. ب. وأمبير هوشبيرج ، إم إي تطور الفوعة في الأمراض المعدية الناشئة. تطور 59, 1406–1412 (2005).

Chahroudi، A.، Bosinger، S. E.، Vanderford، T.H، Paiardini، M. & amp Silvestri، G. Natural SIV hosts: إظهار الإيدز الباب. علم 335, 1188–1193 (2012).

Silvestri، G.، Paiardini، M.، Pandrea، I.، Lederman، M. & amp Sodora، D.L. فهم الطبيعة الحميدة لعدوى SIV في العوائل الطبيعية. J. كلين. استثمار. 117, 3148–3154 (2007).

كيلي ، ب.ف وآخرون. زيادة معدل الوفيات والأمراض المناعية الشبيهة بالإيدز في الشمبانزي البري المصابة بـ SIVcpz. طبيعة سجية 460, 515–519 (2009). تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن فيروس نقص المناعة لدى قردة الشمبانزي ، وهو سلف فيروس نقص المناعة البشرية ، يزيد من معدل الوفيات في هذه الحيوانات ، على الرغم من أن المرض أقل وضوحًا من البشر..

كروفورد ، بي سي وآخرون. انتقال فيروس أنفلونزا الخيول إلى الكلاب. علم 310, 482–485 (2005).

باريش ، سي آر ، مورسيا ، بي آر أند هولمز ، إي سي خزانات فيروس الإنفلونزا والمضيفين الوسيطين: الكلاب ، الخيول ، وإمكانيات جديدة لتعرض البشر لفيروس الإنفلونزا. J. فيرول. 89, 2990–2994 (2015).

فنغ ، ك.ه.وآخرون. فيروسات الأنفلونزا الخيلية والكلاب تظهر اختلافات بيولوجية طفيفة على الرغم من الاختلاف الوراثي. J. فيرول. 89, 6860–6873 (2015).

Bourhy، H.، Dautry-Varsat، A.، Hotez، P. J. & amp Salomon، J. Rabies ، ما زالوا مهملين بعد 125 عامًا من التطعيم. بلوس نيجل تروب. ديس. 4، e839 (2010).

Garver، K. A.، Batts، W.N & amp Kurath، G. مقارنات الفوعة بين المجموعات الجينية لفيروس نخر المكونة للدم المعدية U و M في سمك السلمون المرقط وتراوت قوس قزح. J. أكوات. الرسوم المتحركة. الصحة 18, 232–243 (2006).

Penaranda، M. M.، Purcell، M. K. & amp Kurath، G. تشتمل آليات الفوعة التفاضلية لفيروس نخر المكونة للدم المعدية في تراوت قوس قزح (Oncorhynchus mykiss) على دخول المضيف وحركية تكاثر الفيروس. الجنرال. J. فيرول. 90, 2172–2182 (2009).

كير ، ب.جيه وآخرون. تطور فيروس الورم المخاطي: يكشف التوصيف الجينومي والنمط الظاهري للعزلات من بريطانيا العظمى عن مسارات تطورية متعددة ناجحة تختلف عن تلك الموجودة في أستراليا. بلوس باثوج. 13، e1006252 (2017).

كير ، ب.جيه وآخرون. الخطوة التالية في سباق التسلح المستمر بين فيروس الورم المخاطي والأرانب البرية في أستراليا هي النمط الظاهري للمرض الجديد. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 114, 9397–9402 (2017).

جياو ، ب. وآخرون. إن استبدال الأحماض الأمينية الأحادية في بروتين NS1 يغير إمراضية فيروسات إنفلونزا الطيور H5N1 في الفئران. J. فيرول. 82, 1146–1154 (2008).

Cotter، C.R، Jin، H. & amp Chen، Z. يؤثر حمض أميني واحد في منطقة ساق بروتين HA لفيروس الأنفلونزا H1N1pdm على الاندماج الفيروسي ، والاستقرار ، والعدوى. بلوس باثوج. 10، e1003831 (2014).

Gromowski، G. D.، Firestone، C. Y. & amp Whitehead، S. S. المحددات الجينية للقاح فيروس التهاب الدماغ الياباني من سلالة SA14-14-2 التي تحكم توهين الفوعة في الفئران. J. فيرول. 89, 6328–6337 (2015).

هو ، و. وآخرون. تأثير حذف 88-amino-acid في nsp2 من فيروس المتلازمة التنفسية والتكاثرية للخنازير على تكاثر الفيروس واستجابات السيتوكينات في المختبر. قوس. فيرول. 163, 1489–1501 (2018).

يو ، إكس وآخرون. تعتبر بقايا الجلوتاميك في الموضع 402 في الطرف C للبروتين النووي لفيروس مرض نيوكاسل أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة للفيروس. علوم. اعادة عد. 7, 17471 (2017).

بانزارين ، في وآخرون. يرتبط معدل التطور المنخفض لفيروس نخر البنكرياس المعدي (IPNV) في إيطاليا بانخفاض الفوعة في سمك السلمون المرقط. تطور الفيروس. 4، vey019 (2018).

ديتزشولد ، ب. وآخرون. توصيف محدد المستضد للبروتين السكري الذي يرتبط بإمراضية فيروس داء الكلب. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 80, 70–74 (1983).

Blanie و S. و Mortier و J. و Delverdier و M. و Bertagnoli و S. & amp Camus-Bouclainville و C. M148R و M149R هما عاملا ضراوة لتسبب فيروس الورم المخاطي في الأرانب الأوروبية. دكتور بيطري. الدقة. 40, 11 (2009).

باور ، بي إتش وآخرون. التحليل الجيني والبنيوي لعامل الفوعة في الفيروسة التورامية VP1. J. فيرول. 69, 7925–7931 (1995).

بالينسكي ، سي إيه وآخرون. يؤثر جين SPPV-019 الشبيه بفيروس جدري الراعي على ضراوة الفيروس. J. فيرول. 81, 11392–11401 (2007).


المواد والأساليب

تقدير مستويات التعبير الجيني

مجموعات بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي المستخدمة في هذه الدراسة

تم تقدير مستويات التعبير عن جينات خلايا Vero و SARS-CoV-2 ORFs من بيانات تسلسل RNA المستندة إلى nanoball لخلايا Vero المصابة بـ SARS-CoV-2 BetaCoV / Korea / KCDC03 / 2020 (Kim et al. 2020). تم تقدير مستويات التعبير عن MERS-CoV ORFs من بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي لخلايا سرطان الغدة الرئوية البشرية (Calu-3) التي تم حصادها في 6 ساعات بعد الإصابة بفيروس MERS-CoV HCoV-EMC / 2012 (Zhang et al. 2020). مستويات التعبير فيروس الأنفلونزا أ تم تقدير ORFs من بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي لظهارة الرئة البشرية الأولية (NHBE) المصابة بالنوع الفرعي H1N1 فيروس الأنفلونزا أ A / Puerto Rico / 8/1934 (Blanco-Melo et al. 2020). تم تقدير مستويات التعبير الجيني لفيروس الإيبولا من بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي لخلايا الكبد البشرية (Huh7) المصابة بفيروس إيبولا عزل ماكونا (Albarino et al. 2018). تم تقدير مستويات التعبير عن HERV ORFs من بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي من ستة أفراد أصحاء (Tokuyama et al. 2018).

الجينوم المرجعي

مستويات التعبير في SARS-CoV-2 و MERS-CoV

لا يمكن تقدير مستوى الرنا المرسال لـ ORF لفيروسات كورونا من وفرة القراءات المعينة في بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي بسبب الطبيعة المتداخلة للجينوم والجينومات الفرعية (Kim et al. 2020). ومع ذلك ، تم إنتاج هذه الجينومات الفرعية المتداخلة عن طريق تخليق الحمض النووي الريبي السالب المتقطع (أي الانصهار من زعيم إلى جسم) ، لذلك يمكن تقدير وفرة الجينوم الفرعي من عدد قراءات الوصلة من زعيم إلى جسم (شكل. 2ب ). يتم وصف السبب بإيجاز على النحو التالي. هناك نوعان من التسلسلات المنظمة للنسخ (TRS): TRS-L في اتجاه مجرى النهر إلى التسلسل الرئيسي ، والجسم TRSs (TRS-B) موجه إلى ORFs الفردية. أثناء تخليق الحمض النووي الريبي ذي الشريط السالب ، قد يتم تهجين الشريط السلبي TRS-B مع TRS-L في الحمض النووي الريبي الجينومي ذي المعنى الإيجابي ، ويستمر التوليف باستخدام تسلسل القائد كقالب ، مما يؤدي إلى - تقاطع جسدي. لكل جينوم فرعي ، يتم ترجمة ORF فقط (5 & # x02032-) (عندما لا يكون المسح المتسرب لشفرات البدء قيد الدراسة). لذلك ، يمكن استنتاج مستوى mRNA لـ ORF في جينوم فرعي من عدد القراءات التي تحتوي على زعيم. ORF1ab تمت ترجمته من الحمض النووي الريبي الجينومي. لذلك ، على الرغم من عدم وجود تقاطع من زعيم إلى جسم ، لا يزال من الممكن استخدام القراءات التي تحتوي على زعيم لتقدير مستوى mRNA الخاص بها.

تمت محاذاة قراءات تسلسل الحمض النووي الريبي لخطوط الخلايا المصابة بفيروس كورونا مع المراجع باستخدام STAR 2.7.3a (Dobin et al. 2013) باستخدام المعلمات على النحو التالي: --outFilterTypeBySJout --outFilterMultimapNmax 20 --align SJoverhangMin 8 --outSJfilterOverhangMin 12 12 12 12 --outSJfilterCountUniqueMin 1 1 1 1 - OutSJfilterCount TotalMin 1 1 1 1 --outSJfilterDistToOtherSJmin 0 0 0 0 --outFilterMismatchNmax 999 --outFilterMismatchNover ReadLmax 0.04 --scoreGapNaponcan --score chimScoreJunction NonGTAG 0 --alignSJstitchMismatchNmax -1-1-1-1 --alignIntronMin 20 --alignIntronMax 1000000 --alignMates GapMax 1000000.

إن TRS-L الخاص بـ SARS-CoV-2 هو النيوكليوتيدات رقم 70 & # x0201375 في جينومه ، و MERS-CoV هو النيوكليوتيدات رقم 62 & # x0201367. لذلك ، تم حساب القراءات فقط مع موقع التقاطع 5 & # x02032 الواقع بين النيوكليوتيدات 55 و 85 من جينوم SARS-Cov-2 (أو بين النيوكليوتيدات 45 و 80 من جينوم MERS-CoV) لأنها تمثل الجينومات الفرعية الناتجة عن الاندماج الكنسي من زعيم إلى جسم. تم تعيين قراءة تقاطع من قائد إلى جسم للجينوم الفرعي وفقًا لتسلسل ORF فورًا في اتجاه مجرى موقع التقاطع 3 & # x02032-سيتم تجاهل قراءة الوصلة من زعيم إلى جسم إذا كان موقع الوصلة 3 & # x02032 يتجاوز 50 النيوكليوتيدات المنبع من كودون البدء لأي ORFs. مستوى mRNA من ORF1ab تم حسابه من عدد القراءات المحتوية على زعيم المحاذاة للجينوم RNA بدون ثغرات. ORF10 في SARS-CoV-2 تم ​​استبعاده في هذه الدراسة لأنه لا يحتوي على TRS-B ، ولم يتم اكتشاف جينومه الفرعي (Kim et al. 2020). تشانغ وآخرون. قدم (2020) ثلاث مجموعات بيانات RNA-seq مكررة لخلايا Calu-3 المصابة بفيروس كورونا. بالنظر إلى أن مستويات مستوى mRNA بين ORFs كانت متسقة في التكرارات الثلاثة ، تم استخدام النسخ المتماثل رقم 3 في هذه الدراسة.

مستويات التعبير في فيروس الأنفلونزا أ وفيروس إيبولا

تم تقدير مستوى التعبير لـ ORF من وفرة قراءات التسلسل المعينة إليه. تمت محاذاة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي مع المراجع المقابلة باستخدام STAR باستخدام المعلمات الافتراضية. تم إعطاء مستوى التعبير لـ ORF بواسطة RSEM (Li and Dewey 2011). من الجدير بالذكر أن ملف فيروس الأنفلونزا أ سلالة النوع الفرعي H1N1 المستخدمة لتقدير مستوى التعبير (A / Puerto Rico / 8/1934) لا ترتبط مباشرة بمتغيرات الفيروس المستخدمة لتقدير معدل التطور ، الفيروسات من جائحة 2009. ومع ذلك ، فقد توقعنا أن مستويات التعبير النسبي لـ ORFs تغيرت بشكل كبير بين نوع فيروس الأنفلونزا أs كتوازن متكافئ بين البروتينات الفيروسية يجب الحفاظ عليه إلى حد كبير لضمان التعبئة الصحيحة للجسيمات الفيروسية. ألبارينو وآخرون. قدم (2018) ثلاث مجموعات بيانات RNA-seq في نقاط زمنية مختلفة بعد إصابة خلايا Huh7 بفيروس إيبولا ، تم استخدام متوسط ​​مستوى التعبير في ثلاث نقاط زمنية لكل ORF.

مستويات التعبير في فيروس اللقاح والفيروس المضخم للخلايا البشرية

مستويات التعبير فيروس اللقاح تم استرداد ORFs من بيانات صفيف تبليط الجينوم لـ فيروس اللقاح- خلايا هيلا المصابة (Assarsson et al. 2008) بدأت معظم خلايا ORF الفيروسية النسخ في 4 ساعات بعد الإصابة ، وبالتالي ، تم استخدام مستويات التعبير في هذه النقطة الزمنية لمزيد من التحليلات. تم استرداد مستويات التعبير عن الفيروس المضخم للخلايا البشرية ORFs من دراسة سابقة أجريت تجارب تسلسل الحمض النووي الريبي على الخلايا الجذعية المكونة للدم المصابة بالفيروس المضخم للخلايا البشرية CD34 + (Cheng et al. 2017). تم استخدام بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا التي تم حصادها بعد يومين من الإصابة ، عندما تم نسخ ORFs الفيروسية بنشاط في هذه الدراسة.

مستويات التعبير في فيروس نظير الإنفلونزا البشري من النوع 3 ، والفيروس المخلوي التنفسي البشري ، وفيروس الحصبة ، وفيروس النكاف

تم استرداد مستوى التعبير عن ORF من كثافات النطاق من المواد الهلامية للرحلان الكهربائي المقدرة في الدراسات السابقة (Cattaneo et al. 1987 De et al. 1990 Barik 1992 Takeuchi et al. 1993 Pag & # x000e1n et al. 2012).

تقدير مستويات التعبير لتداخل ORFs

تتداخل بعض ORFs الفيروسية مع بعضها البعض ، ويتم ترجمة بروتيناتها المشفرة بآليات مختلفة مثل المسح المتسرب ، وتحرير الإطارات الريبوسومية ، وتحرير الحمض النووي الريبي. تم النظر في ثلاثة سيناريوهات عندما قمنا بتقدير مستوى التعبير عن تداخل ORFs. أولاً ، تشترك ORFs المتداخلة في نفس كود البدء (على سبيل المثال ، ORF1a/ORF1ab في SARS-CoV-2). ثانيًا ، يتم ترجمة ORFs المتداخلة في إطارات مختلفة بسبب المسح المتسرب (على سبيل المثال ، ORF3a/ORF3b في SARS-CoV-2). في كلا السيناريوهين ، قمنا بتعيين مستوى mRNA المقدر لأطول ORF (على سبيل المثال ، ORF1ab أو ORF3a) من أجل التبسيط ، تم تقدير المعدل التطوري أيضًا من ORF هذا. في السيناريو الثالث ، على سبيل المثال P / V / C في فيروس الحصبة وفي النوع 3 من فيروس الإنفلونزا البشرية ، هناك ORFs متداخلة تشترك في نفس كودون البدء (P و V) بالإضافة إلى تداخل ORFs في إطارات ترجمة مختلفة (C و P ) في نفس المنطقة الجينومية ، قمنا بتقسيم إجمالي مستوى الرنا المرسال المقدر إلى ORFs الفردية وفقًا لوفرة البروتين النسبية المبلغ عنها (ViralZone ، https://viralzone.expasy.org/857 ، تم استرداده في 18 يونيو 2020).

مستويات التعبير عن جينات القرد والبشر

تمت محاذاة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي لخلايا فيرو المصابة بـ SARS-CoV-2 مع جينوم C. sabaeus مع STAR باستخدام المعلمات الافتراضية. وبالمثل ، تمت محاذاة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي مع الجينوم البشري باستخدام STAR باستخدام المعلمات الافتراضية. تم تعيين كل قراءة للجين المحاذي لها تحت المعلمة - quantMode TranscriptomeSAM. بالنظر إلى أن الأشكال الإسوية للتضفير المتعددة قد توجد لجين ، تم تقدير وفرة كل شكل إسوي ، وتم استخدام الوفرة الإجمالية لجميع الأشكال الإسوية للجين كمستوى تعبيره.

مستويات التعبير عن HERV ORFs

تمت محاذاة بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي للخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي مع الجينوم البشري باستخدام STAR باستخدام المعلمات على النحو التالي: --outSAMtype BAM SortedByCoordinate --outFilterMultimapNmax 30. تم تنزيل ملف التعليقات التوضيحية لـ HERV ORFs من gEVE في 5 أغسطس 2020 ( قاعدة بيانات العناصر الفيروسية الذاتية المستندة إلى الجينوم ، http://geve.med.u-tokai.ac.jp) (ناكاجاوا وتاكاهاشي 2016). لوحظ أن بعض HERV ORFs تم شرحها كمناطق مقطوعة متعددة. لكل منطقة ORF أو ORF مشروحة ، تم تعريف مستوى التعبير على أنه النسبة بين رقم القراءة المحاذي ، والذي تم تقديره باستخدام Telescope 1.0.3 (Bendall et al. 2019) مع المعلمات الافتراضية ، وطول منطقة ORF أو ORF . نظرًا لأن المناطق المشروحة لنفس HERV ORF يمكن أن يكون لها مستويات تعبير مقدرة مختلفة ، فقد استخدمنا متوسط ​​مستوى التعبير لجميع مناطق ORF المشروحة المعبر عنها في نفس ORF لتمثيل مستوى التعبير الخاص بـ ORF هذا.

مستويات البروتين في SARS-CoV-2

تم تقدير وفرة البروتينات المشفرة بواسطة جينوم SARS-CoV-2 من خلال عدد تطابق طيف الببتيد (PSM) للبروتين ، الذي تم تطبيعه بعدد الببتيدات النظرية. تم استرداد عدد PSM من تحليل بروتيني سابق على خلايا Vero المصابة بـ SARS-CoV-2 باستخدام مقياس الطيف الكتلي الترادفي (Davidson et al. 2020). تم إنشاء الببتيدات النظرية للبروتينات التي تم هضمها عن طريق التربسين في السيليكو باستخدام نصوص ثعبان داخلي ، حيث تم ضبط الحد الأقصى لعدد الأرجينين أو اللايسين المفقود أثناء الهضم على 2. تم حساب الببتيد الذي يتراوح طوله بين 7 و 140 من الأحماض الأمينية فقط . كانت وفرة البروتين المقدرة لـ ORFs التسعة لـ SARS-CoV-2 مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بوفرة الرنا المرسال المقابلة (ص & # x02009=& # x020090.99, P & # x02009=& # x020096 & # x02009 & # x000d7 & # x0200910 & # x022127 ، جدول ارتباط بيرسون & # x02019s 1).

تقدير معدلات تطور البروتين

استرجاع التسلسل الجيني لمتغيرات الفيروس

تسلسل الجينوم الكامل لمتغيرات SARS-CoV-2 و فيروس الأنفلونزا أ تم تنزيلها من GISAID (المبادرة العالمية لمشاركة جميع بيانات الإنفلونزا ، https://www.gisaid.org/) (Shu and McCauley 2017) تلك الخاصة بمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية ، وفيروس الإيبولا ، وفيروس الحصبة ، وفيروس النكاف ، وفيروس نظير الإنفلونزا البشري من النوع 3 فيروس الجهاز التنفسي المخلوي البشري ، فيروس اللقاح، والفيروس المضخم للخلايا البشرية من NCBI Virus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/virus/vssi/) (Hatcher et al. 2017). على وجه التحديد ، بالنسبة لـ SARS-CoV-2 ، تم تنزيل 13556 تسلسل جينوم عالي التغطية في 12 مايو 2020. في تسلسل الجينوم) ، وتم استخدام 7،310 تسلسلًا متبقيًا لتحليل المصب. بالنسبة لـ MERS-CoV ، تم ترشيح متواليات الجينوم التي تحتوي على أكثر من 200 من عدم تطابق النيوكليوتيدات مع الجينوم المرجعي ، وتم استخدام تسلسل الجينوم المتبقي البالغ 518 (من كل من المضيفين البشري والحيواني) للتحليل النهائي. بالنسبة لفيروس الإيبولا ، تم تنزيل 287 تسلسلًا للجينوم تم جمعها في سيراليون وغينيا خلال تفشي فيروس الإيبولا في عام 2013 و # x020132016. ل فيروس الأنفلونزا أ تم تنزيل النوع الفرعي H1N1 ، 1،839 تسلسل جينوم تم جمعه خلال جائحة 2009. بالنسبة لفيروس الحصبة والنكاف ، تم تنزيل 209 و 284 تسلسل جينوم على التوالي. بالنسبة لفيروس الإنفلونزا البشري من النوع 3 ، تم تنزيل ما مجموعه 353 تسلسل جينوم كامل. بالنسبة للفيروس المخلوي التنفسي البشري ، تم تنزيل 1006 تسلسل جينوم كامل للمجموعة الفرعية أ. ل فيروس اللقاح، تم تنزيل ما مجموعه 103 تسلسل جينوم كامل. تسلسلان (<"type": "entrez-nucleotide" و "attrs": <"text": "NC_006998" و "term_id": "66275797" و "term_text": "NC_006998" >> NC_006998 و <" اكتب ":" entrez-nucleotide "،" attrs ": <" text ":" AY243312 "،" term_id ":" 29692106 "،" term_text ":" AY243312 ">> AY243312) كانت متطابقة مع بعضها البعض ، واحتفظنا فقط الجينوم المرجعي <"type": "entrez-nucleotide"، "attrs": <"text": "NC_006998"، "term_id": "66275797"، "term_text": "NC_006998" >> NC_006998 لمزيد من التحليلات. بالإضافة إلى ذلك ، اثنان من متغيرات الفيروسات (<"type": "entrez-nucleotide"، "attrs": <"text": "MG012795"، "term_id": "1320878772"، "term_text": "MG012795" >> MG012795 و <"type": "entrez-nucleotide"، "attrs": <"text": "MG012796"، "term_id": "1320879051"، "term_text": "MG012796" >> MG012796) التي عرضت خارجية طويلة بشكل استثنائي تم استبعاد الفروع في شجرة النشوء والتطور لمزيد من التحليلات. نتيجة لذلك ، تم استخدام ما مجموعه 100 تسلسل متبقي لتقدير معدل تطور البروتين في فيروس اللقاح. بالنسبة للفيروس المضخم للخلايا البشرية ، تم تنزيل ما مجموعه 299 تسلسل جينوم كامل.

تقدير معدل تطور البروتين في الفيروسات

تم استنتاج معدل تطور البروتين لعشرة أنواع من الفيروسات التي تم فحصها في هذه الدراسة من متوسط ​​الاختلاف الزوجي بين المتغيرات. على وجه التحديد ، بالنسبة لكل نوع من أنواع الفيروسات ، تمت محاذاة التسلسل المرجعي لكل ORF مع جينومات متغيرات الفيروسات الفردية بواسطة إبرة EMBOSS (رايس وآخرون ، 2000). تم ترجمة التسلسلات المتوافقة (بدون فجوات) في السيليكو إلى تسلسلات بروتينية. تم حساب عدد الأحماض الأمينية المختلفة لكل زوج متغير ، وتم تقدير المتوسط ​​من جميع أزواج المتغيرات الممكنة ، والتي تم تطبيعها بشكل أكبر من خلال طول تسلسل الببتيد.

تقدير معدل تطور البروتين لـ SARS-CoV-2 قبل الانتقال الحيواني

تم تقدير معدل تسلسل بروتين SARS-CoV-2 أثناء التطور في المضيفات الحيوانية من دن/دس النسبة بين SARS-CoV-2 وثلاثة فيروسات كورونا ذات صلة معزولة من الخفافيش أو آكل النمل. تسلسلات SARS-CoV-2 (Wu et al. 2020) ، RaTG13 (GenBank: <"type": "entrez-nucleotide" ، "attrs": <"text": "MN996532.1" ، "term_id": "1802633852" ، "term_text": "MN996532.1" >> MN996532.1) معزولة عن الخفافيش في يونان (Zhou et al. 2020) ، GD-1 (GISAID: EPI_ISL_410721) معزولة عن البنغولين في قوانغدونغ (Xiao et al. 2020) ، و GX-P5E (GISAID: EPI_ISL_410541) المعزول من البنغولين في جوانجشي (لام وآخرون. .2018) بأقصى احتمالية مركبة كنموذج بديل. فيروس كورونا (bat-SL-CoVZC45 ، GenBank: <"type": "entrez-nucleotide" ، "attrs": <"text": "MG772933.1" ، "term_id": "1369125417" ، "term_text": " تم استخدام MG772933.1 ">> MG772933.1) المعزولة من Zhejiang (Hu et al. 2018) لتجذير شجرة النشوء والتطور. تمت محاذاة ORFs المتشابهة بين SARS-CoV-2 و RaTG13 و GD-1 و GX-P5E بواسطة MUSCLE. المتوسط دن, دس، و دن/دس تم تقدير النسبة على شجرة النشوء والتطور لكل ORF بواسطة codeml في PAML (Yang 2007) تحت نموذج المعلمات = 0 ، NSsites = 0 ، fix_omega = 0 ، والساعة = 0.

تقدير الأنواع المتقاطعة دن/دس النسبة في ثلاث مجموعات من أنواع الفيروسات / الأنواع الفرعية

تقدير المعدل التطوري للبروتينات المشفرة بواسطة الجينوم النووي للقرود

لقد قدرنا المعدل التطوري للبروتينات المشفرة في جينوم خلايا Vero من اختلاف البروتين بينهما C. sabaeus و مولاتا. لكل جين ، كسور الأحماض الأمينية المتطابقة في المحاذاة التسلسلية بين النوعين ، & # x0201cC. sabaeus ٪ ID & # x0201d و & # x0201cمولاتا تم استرداد معرف ٪ ، & # x0201d من Ensembl (الإصدار 99). تم ترشيح زوج الجينات المتجانسة إذا اختلف الجزءان بنسبة أكبر من 5٪. تم تقدير متوسط ​​الفصيلين واستخدم اختلافه عن 100٪ لاستنتاج معدل تطور البروتين. تم تقدير المعدل التطوري للبروتينات البشرية بالمثل على أنه متوسط ​​جزء من الأحماض الأمينية المتطابقة في محاذاة التسلسل بين الإنسان والشمبانزي ، & # x0201cH. العاقل ٪ ID & # x0201d و & # x0201cP. troglodytes المعرف٪ & # x0201d

تقدير المعدل التطوري لـ HERV ORFs

تم تنزيل تسلسلات بروتين الفيروسات القهقرية الذاتية في البشر والشمبانزي من gEVE. تم تحديد زوج من الفيروسات القهقرية الداخلية المتعامدة البشرية & # x02013 لمنطقة ORF المشروحة باتباع ثلاثة معايير: 1) يقدم الزوج المتعامد أفضل نتائج BLAST متزامنة 2) كانت هوية التسلسل المحاذي أكبر من 85٪ و 3) عدد لم تكن الأحماض الأمينية المتوافقة أقل من 85٪ من طول البروتين الكامل في أي من المنطقتين المشروحتين. تم تقدير المعدل التطوري لكل منطقة ORF مشروحة من تباعد البروتين بين الإنسان والشمبانزي ، والذي تم تعريفه على أنه عدد الأحماض الأمينية المتنوعة مقسومًا على متوسط ​​طول البروتين للزوج المتعامد. على غرار تقدير مستويات التعبير ، استخدمنا متوسط ​​معدل التطور لجميع مناطق ORF المشروحة لتمثيل المعدل التطوري لـ ORF عندما يتم شرح مناطق متعددة لنفس ORF.


شاهد الفيديو: تعرف على رحلة فيروس كورونا في أجسامنا (قد 2022).