معلومة

11.5: أهداف الدواء على الكائنات الحية الدقيقة بدائيات النوى - علم الأحياء

11.5: أهداف الدواء على الكائنات الحية الدقيقة بدائيات النوى - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  • وصف آليات العمل المرتبطة بالأدوية التي تثبط التخليق الحيوي لجدار الخلية ، وتخليق البروتين ، ووظيفة الغشاء ، وتخليق الحمض النووي ، والمسار الأيضي.

تعتبر السمية الانتقائية إحدى السمات المهمة للأدوية المضادة للميكروبات ، مما يعني أنها تقتل أو تمنع نمو الأهداف الميكروبية بشكل انتقائي بينما تسبب ضررًا ضئيلًا أو لا ضررًا على المضيف. معظم الأدوية المضادة للميكروبات المستخدمة حاليًا هي مضادات للبكتيريا لأن الخلية بدائية النواة توفر مجموعة متنوعة أكبر من الأهداف الفريدة للسمية الانتقائية ، مقارنة بالفطريات والطفيليات والفيروسات. كل فئة من الأدوية المضادة للبكتيريا لها طريقة عمل فريدة (الطريقة التي يؤثر بها الدواء على الميكروبات على المستوى الخلوي) ، ويتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {1} ) والجدول ( PageIndex {1} ).

الجدول ( PageIndex {1} ): الأدوية المضادة للبكتيريا الشائعة حسب طريقة التأثير
طريقة عملاستهداففئة المخدرات
تمنع التخليق الحيوي لجدار الخليةبروتينات ربط البنسلينβ-lactams: البنسلين ، السيفالوسبورينات ، monobactams ، carbapenems
الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانجليكوببتيدات
نقل الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانباسيتراسين
تمنع التخليق الحيوي للبروتينات30S الوحدة الريبوسوميةأمينوغليكوزيدات ، تتراسيكلين
50S الوحدة الريبوسوميةالماكروليدات واللينكوساميدات والكلورامفينيكول وأوكسازوليدينون
يعطل الأغشيةعديدات السكاريد الدهنية والأغشية الداخلية والخارجيةبوليميكسين ب ، كوليستين ، دابتومايسين
تمنع تخليق الحمض النوويRNAريفاميسين
الحمض النوويالفلوروكينولونات
Antimetabolitesإنزيم تخليق حمض الفوليكالسلفوناميدات ، تريميثوبريم
إنزيم تخليق حمض الميكوليكهيدرازيد حمض الايزونيكوتينيك
مثبط سينثيز أدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)Mycobacterial ATP synthaseدياريلكينولين

مثبطات التركيب الحيوي لجدار الخلية

تحجب عدة فئات مختلفة من مضادات الجراثيم خطوات في التخليق الحيوي للببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا أكثر عرضة للتحلل التناضحي (الجدول ( PageIndex {2} )). لذلك ، فإن مضادات البكتيريا التي تستهدف التخليق الحيوي لجدار الخلية تكون مبيد للجراثيم في عملها. نظرًا لأن الخلايا البشرية لا تصنع الببتيدوغليكان ، فإن طريقة العمل هذه هي مثال ممتاز على السمية الانتقائية.

البنسلين ، أول مضاد حيوي تم اكتشافه ، هو واحد من عدة مضادات للبكتيريا ضمن فئة تسمى بيتا لاكتام. تشتمل هذه المجموعة من المركبات على البنسلينات ، والسيفالوسبورينات ، والمونوباكتام ، والكاربابينيمات ، وتتميز بوجود حلقة بيتا لاكتام الموجودة داخل الهيكل المركزي لجزيء الدواء (الشكل ( فهرس الصفحة {2} )). تمنع مضادات الجراثيم β-lactam تشابك سلاسل الببتيد أثناء التخليق الحيوي للببتيدوغليكان الجديد في جدار الخلية البكتيرية. إنهم قادرون على منع هذه العملية لأن هيكل β-lactam مشابه لهيكل مكون الوحدة الفرعية الببتيدوغليكان الذي يتعرف عليه إنزيم transpeptidase المتشابك ، المعروف أيضًا باسم بروتين ربط البنسلين (PBP). على الرغم من أن حلقة β-lactam يجب أن تظل دون تغيير حتى تحتفظ هذه الأدوية بنشاطها المضاد للبكتيريا ، إلا أن التغييرات الكيميائية الإستراتيجية لمجموعات R سمحت بتطوير مجموعة متنوعة من أدوية β-lactam شبه الاصطناعية مع زيادة الفاعلية وطيف نشاط موسع وأطول نصف عمر لجرعات أفضل ، من بين خصائص أخرى.

البنسلين G والبنسلين V من المضادات الحيوية الطبيعية من الفطريات وتنشط بشكل أساسي ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، وعدد قليل من مسببات الأمراض البكتيرية سالبة الجرام مثل باستوريلا مولتوسيدا. يلخص الشكل ( PageIndex {2} ) التطور شبه الاصطناعي لبعض البنسلينات. إضافة مجموعة أمينية (-NH2) إلى البنسلين G ، خلقت aminopenicillins (أي الأمبيسيلين والأموكسيسيلين) التي زادت من طيف النشاط ضد مسببات الأمراض سالبة الجرام. علاوة على ذلك ، أدت إضافة مجموعة الهيدروكسيل (-OH) إلى أموكسيسيلين إلى زيادة ثبات الحمض ، مما يسمح بتحسين الامتصاص عن طريق الفم. الميثيسيلين هو بنسلين شبه اصطناعي تم تطويره لمعالجة انتشار الإنزيمات (البنسليناز) التي تعمل على تعطيل البنسلينات الأخرى. أدى تغيير مجموعة R من البنسلين G إلى مجموعة dimethoxyphenyl الأكبر حجمًا إلى توفير الحماية لحلقة β-lactam من التدمير الأنزيمي بواسطة البنسليناز ، مما أعطانا أول بنسلين مقاوم للبنسليناز.

على غرار البنسلين ، تحتوي السيفالوسبورينات على حلقة β-lactam (الشكل ( PageIndex {2} )) وتمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. ومع ذلك ، يتم دمج حلقة β-lactam من السيفالوسبورين في حلقة من ستة أعضاء ، بدلاً من الحلقة المكونة من خمسة أعضاء الموجودة في البنسلين. يوفر هذا الاختلاف الكيميائي للسيفالوسبورينات مقاومة متزايدة للتثبيط الأنزيمي بواسطة β-lactamases. تم عزل عقار السيفالوسبورين C في الأصل من الفطريات سيفالوسبوريوم أكريمونيوم في الخمسينيات من القرن الماضي وله طيف نشاط مماثل لنشاط البنسلين ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكنه فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام أكثر من البنسلين. الفرق الهيكلي المهم الآخر هو أن السيفالوسبورين C يمتلك مجموعتين من R ، مقارنة بمجموعة R واحدة فقط للبنسلين ، وهذا يوفر تنوعًا أكبر في التعديلات الكيميائية وتطوير السيفالوسبورينات شبه المصنعة. عائلة السيفالوسبورينات شبه المصنعة أكبر بكثير من البنسلين ، وقد تم تصنيف هذه الأدوية إلى أجيال بناءً على طيف نشاطها بشكل أساسي ، حيث تزداد في الطيف من السيفالوسبورينات ضيقة الطيف ، الجيل الأول من السيفالوسبورينات واسعة الطيف ، الجيل الرابع السيفالوسبورينات. تم تطوير جيل خامس جديد من السيفالوسبورين وهو فعال ضد مقاومة الميثيسيلين المكورات العنقودية الذهبية (MRSA).

تحتوي الكاربابينيمات والمونوباكتام أيضًا على حلقة بيتا لاكتام كجزء من بنيتها الأساسية ، وهي تمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. المونوباكتام الوحيد المستخدم طبيا هو ازتريونام. وهو مضاد للجراثيم ضيق الطيف مع فعالية ضد البكتيريا سالبة الجرام فقط. في المقابل ، تشتمل عائلة الكاربابينيم على مجموعة متنوعة من الأدوية شبه الاصطناعية (إيميبينيم ، ميروبينيم ، ودوريبينيم) التي توفر نشاطًا واسع النطاق جدًا ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام وسالبة الجرام.

تم اكتشاف عقار فانكومايسين ، وهو عضو في فئة من المركبات تسمى glycopeptides ، في الخمسينيات من القرن الماضي كمضاد حيوي طبيعي من الفطريات الشعاعية. Amycolatopsis orientalis. على غرار β-lactams ، يثبط فانكومايسين التخليق الحيوي لجدار الخلية وهو مبيد للجراثيم. ومع ذلك ، على عكس β-lactams ، فإن بنية الفانكومايسين لا تشبه تلك الموجودة في وحدات الببتيدوغليكان الموجودة في جدار الخلية ولا تؤدي إلى تعطيل البروتينات المرتبطة بالبنسلين بشكل مباشر. بدلاً من ذلك ، فإن الفانكومايسين هو جزيء كبير جدًا ومعقد يرتبط بنهاية سلسلة الببتيد لسلائف جدار الخلية ، مما يخلق انسدادًا هيكليًا يمنع الوحدات الفرعية لجدار الخلية من الاندماج في نمو N-acetylglucosamine و N-acetylmuramic acid (NAM) -NAG) العمود الفقري لهيكل الببتيدوغليكان (الارتباط بالجليكوزيل). كما يعمل الفانكومايسين أيضًا على منع انتقال الببتيدات الهيكلية. الفانكومايسين مبيد للجراثيم ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، لكنه غير فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام بسبب عدم قدرته على اختراق الغشاء الخارجي الواقي.

يتكون عقار bacitracin من مجموعة من المضادات الحيوية الببتيدية المتشابهة بنيوياً والتي تم عزلها في الأصل من العصوية الرقيقة. يمنع Bacitracin نشاط جزيء معين من غشاء الخلية المسؤول عن حركة سلائف الببتيدوغليكان من السيتوبلازم إلى الجزء الخارجي للخلية ، مما يمنع في النهاية دمجها في جدار الخلية. Bacitracin فعال ضد مجموعة واسعة من البكتيريا ، بما في ذلك الكائنات إيجابية الجرام الموجودة على الجلد ، مثل المكورات العنقودية و العقدية. على الرغم من أنه قد يتم تناوله عن طريق الفم أو العضل في بعض الظروف ، فقد ثبت أن الباسيتراسين سام على الكلى (يضر بالكلى). لذلك ، يتم دمجه بشكل أكثر شيوعًا مع نيومايسين وبوليميكسين في المراهم الموضعية مثل نيوسبورين.

Table ( PageIndex {2} ): الأدوية التي تمنع تكوين جدار الخلية البكتيرية
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطبيعي أو شبه صناعيطيف من النشاط
تتفاعل مباشرة مع PBPs وتثبط نشاط الترانسببتيدازالبنسليناتالبنسلين جي ، البنسلين الخامسطبيعي >> صفةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام وقليل من البكتيريا سالبة الجرام
أمبيسلين ، أموكسيسيلينشبه الاصطناعيةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكن مع زيادة الطيف سالب الجرام
ميثيسيلينشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المنتجة للبنسليناز
السيفالوسبوريناتسيفالوسبورين سيطبيعي >> صفةطيف ضيق مشابه للبنسلين ولكن مع زيادة الطيف سالب الجرام
الجيل الأول من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق مشابه للسيفالوسبورين سي
الجيل الثاني من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق ولكن مع زيادة طيف الجرام السلبي مقارنة بالجيل الأول
الجيل الثالث والرابع من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي إنزيم بيتا لاكتاماز
الجيل الخامس من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك MRSA
مونوباكتامسأزترونامشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي بيتا لاكتاماز
كاربابينيماتImipenem ، Meropenem ، doripenemشبه الاصطناعيةأوسع طيف من β-lactam ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك العديد من منتجي β-lactamase
الجزيئات الكبيرة التي ترتبط بسلسلة الببتيد للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان ، تمنع التحوّل الجليكوزيل و transpeptidationجليكوببتيداتفانكومايسينطبيعي >> صفةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددة
كتلة النقل للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان عبر الغشاء السيتوبلازميباسيتراسينباسيتراسينطبيعي >> صفةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام

تمرين ( PageIndex {1} )

وصف طريقة عمل β-lactams.

مثبطات التخليق الحيوي للبروتين

تختلف الريبوسومات السيتوبلازمية الموجودة في الخلايا الحيوانية (80S) من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في الخلايا البكتيرية (70S) ، مما يجعل التخليق الحيوي للبروتين هدفًا انتقائيًا جيدًا للأدوية المضادة للبكتيريا. تمت مناقشة عدة أنواع من مثبطات التخليق الحيوي للبروتين في هذا القسم وتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {3} ).

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 30S

الأمينوغليكوزيدات هي عقاقير كبيرة مضادة للبكتيريا ذات قطبية عالية والتي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسومات البكتيرية ، مما يضعف القدرة على التدقيق اللغوي لمركب الريبوسوم. يتسبب هذا الضعف في عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الكودونات ، مما يؤدي إلى إنتاج بروتينات تحتوي على أحماض أمينية غير صحيحة وبروتينات مختصرة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي. يؤدي اضطراب الغشاء الخلوي بالبروتينات المعيبة إلى قتل الخلايا البكتيرية. إن الأمينوغليكوزيدات ، التي تشمل عقاقير مثل الستربتومايسين ، والجنتاميسين ، والنيومايسين ، والكاناميسين ، هي مضادات جراثيم قوية واسعة الطيف. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الأمينوغليكوزيدات سامة كلوية (ضارة للكلى) ، وسامة عصبية (ضارة بالجهاز العصبي) ، وسامة للأذن (ضارة بالأذن).

فئة أخرى من المركبات المضادة للبكتيريا التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S هي التتراسيكلينات. على عكس الأمينوغليكوزيدات ، فإن هذه الأدوية مقاومة للجراثيم وتمنع تخليق البروتين عن طريق منع ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسوم أثناء الترجمة. التتراسيكلينات التي تحدث بشكل طبيعي والتي تنتجها سلالات مختلفة من ستربتوميسيس تم اكتشافه لأول مرة في الأربعينيات من القرن الماضي ، كما تم إنتاج العديد من التتراسيكلينات شبه المصنعة ، بما في ذلك الدوكسيسيكلين والتيجيسيكلين. على الرغم من أن التتراسيكلينات واسعة النطاق في تغطيتها لمسببات الأمراض البكتيرية ، إلا أن الآثار الجانبية التي يمكن أن تحد من استخدامها تشمل السمية الضوئية ، والتغير الدائم في لون الأسنان النامية ، وتسمم الكبد بجرعات عالية أو في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي.

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 50S

هناك عدة فئات من الأدوية المضادة للبكتيريا التي تعمل من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية 50S من الريبوسومات البكتيرية. تحتوي الأدوية المضادة للبكتيريا من الماكروليد على بنية حلقة كبيرة ومعقدة وهي جزء من فئة أكبر من المستقلبات الثانوية المنتجة بشكل طبيعي والتي تسمى polyketides ، وهي مركبات معقدة يتم إنتاجها بطريقة تدريجية من خلال الإضافة المتكررة لوحدات ثنائية الكربون بواسطة آلية مماثلة لتلك المستخدمة في تخليق الأحماض الدهنية. الماكروليدات هي أدوية واسعة الطيف للجراثيم تمنع استطالة البروتينات عن طريق تثبيط تكوين رابطة الببتيد بين مجموعات محددة من الأحماض الأمينية. كان الماكروليد الأول هو الإريثروميسين. تم عزله في عام 1952 عن Streptomyces erythreus ويمنع النقل. تشمل الماكروليدات شبه الاصطناعية أزيثروميسين وتيليثروميسين. بالمقارنة مع الإريثروميسين ، فإن أزيثروميسين له طيف أوسع من النشاط ، وآثار جانبية أقل ، وعمر نصفي أطول بشكل ملحوظ (1.5 ساعة للإريثروميسين مقابل 68 ساعة للأزيثروميسين) مما يسمح بجرعة مرة واحدة يوميًا ودورة علاجية قصيرة لمدة 3 أيام (أي ، تركيبة Zpac) لمعظم الالتهابات. Telithromycin هو أول مادة شبه اصطناعية ضمن الفئة المعروفة باسم الكيتوليدات. على الرغم من أن التليثروميسين يُظهر فاعلية ونشاطًا متزايدًا ضد مسببات الأمراض المقاومة لماكرولايد ، فإن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد حصر استخدامه في علاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ويتطلب أقوى ملصق "تحذير الصندوق الأسود" للدواء بسبب السمية الكبدية الخطيرة .

تشتمل اللينكوزاميدات على لينكومايسين المنتج بشكل طبيعي وكليندامايسين شبه اصطناعي. على الرغم من اختلافها هيكليًا عن الماكروليدات ، إلا أن اللينكوساميدات تتشابه في طريقة عملها مع الماكروليدات من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 50S ومنع تكوين رابطة الببتيد. لينكوساميدات فعالة بشكل خاص ضد الالتهابات بالمكورات العقدية والمكورات العنقودية.

يمثل عقار الكلورامفينيكول فئة أخرى متميزة من الناحية الهيكلية من مضادات البكتيريا التي ترتبط أيضًا بالريبوسوم 50S ، مما يمنع تكوين رابطة الببتيد. الكلورامفينيكول ، التي تنتجها Streptomyces venezuelaeتم اكتشافه في عام 1947 ؛ في عام 1949 ، أصبح أول مضاد حيوي واسع الطيف تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء. على الرغم من أنه مضاد حيوي طبيعي ، إلا أنه سهل التركيب أيضًا وكان أول دواء مضاد للبكتيريا يتم إنتاجه بكميات كبيرة. نتيجة للإنتاج الضخم ، والتغطية الواسعة الطيف ، والقدرة على اختراق الأنسجة بكفاءة ، استخدم الكلورامفينيكول تاريخياً لعلاج مجموعة واسعة من الالتهابات ، من التهاب السحايا إلى حمى التيفوئيد إلى التهاب الملتحمة. لسوء الحظ ، فإن الآثار الجانبية الخطيرة ، مثل متلازمة الطفل الرمادي القاتلة ، وقمع إنتاج نخاع العظام ، قد حدت من دورها السريري. يتسبب الكلورامفينيكول أيضًا في فقر الدم بطريقتين مختلفتين. تتضمن إحدى الآليات استهداف ريبوسومات الميتوكوندريا داخل الخلايا الجذعية المكونة للدم ، مما يتسبب في قمع قابل للعكس يعتمد على الجرعة لإنتاج خلايا الدم. بمجرد التوقف عن تناول جرعات الكلورامفينيكول ، يعود إنتاج خلايا الدم إلى طبيعته. تسلط هذه الآلية الضوء على التشابه بين ريبوسومات 70S للبكتيريا و 70S ريبوسومات داخل الميتوكوندريا لدينا. الآلية الثانية لفقر الدم هي خاصة (أي أن الآلية غير مفهومة) ، وتنطوي على خسارة قاتلة لا رجعة فيها في إنتاج خلايا الدم المعروفة باسم فقر الدم اللاتنسجي. آلية فقر الدم اللاتنسجي هذه لا تعتمد على الجرعة ويمكن أن تتطور بعد توقف العلاج. بسبب مخاوف السمية ، أصبح استخدام الكلورامفينيكول في البشر نادرًا الآن في الولايات المتحدة ويقتصر على الالتهابات الشديدة التي لا يمكن علاجها بمضادات حيوية أقل سمية. نظرًا لأن آثاره الجانبية أقل حدة في الحيوانات ، فإنه يستخدم في الطب البيطري.

الأوكسازوليدينون ، بما في ذلك linezolid ، هي فئة جديدة واسعة الطيف من مثبطات تخليق البروتين الاصطناعية التي ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوزومية 50S لكل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. ومع ذلك ، فإن آلية عملها تبدو مختلفة نوعًا ما عن مثبطات تخليق البروتين المرتبطة بالوحدة الفرعية 50S الأخرى التي تمت مناقشتها بالفعل. بدلاً من ذلك ، يبدو أنها تتداخل مع تكوين مجمع البدء (ارتباط الوحدة الفرعية 50S والوحدة الفرعية 30S وعوامل أخرى) للترجمة ، كما أنها تمنع انتقال البروتين النامي من موقع الريبوسوم A إلى موقع P. يلخص الجدول ( PageIndex {3} ) مثبطات تخليق البروتين.

الجدول ( PageIndex {3} ): الأدوية التي تمنع تخليق البروتين البكتيري
الهدف الجزيئيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةجراثيم أو مبيد للجراثيمطيف من النشاط
30S الوحدة الفرعيةيسبب عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الشفرات ، مما يؤدي إلى بروتينات معيبة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي وتعطلهأمينوغليكوزيداتستربتومايسين ، جنتاميسين ، نيومايسين ، كاناميسينمبيد للجراثيمطيف واسع
كتل ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسومالتتراسيكلينالتتراسيكلين ، الدوكسيسيكلين ، التيجيسيكلينكابح للجراثيمطيف واسع
50S الوحدة الفرعيةيمنع تكوين رابطة الببتيد بين الأحماض الأمينيةالماكروليداتالاريثروميسين ، أزيثروميسين ، تيليثروميسينكابح للجراثيمطيف واسع
لينكوساميدات

لينكومايسين ،

كليندامايسين

كابح للجراثيم

الطيف الضيق

طيف واسع

لا ينطبقالكلورامفينيكولكابح للجراثيمطيف واسع
يتداخل مع تكوين مجمع البدء بين وحدات فرعية 50S و 30S وعوامل أخرى.أوكسازوليدينونلينزوليدكابح للجراثيمطيف واسع

تمرين ( PageIndex {2} )

قارن وقارن بين الأنواع المختلفة لمثبطات تخليق البروتين.

مثبطات وظيفة الغشاء

تستهدف مجموعة صغيرة من مضادات الجراثيم الغشاء البكتيري كوضع عملها (Table ( PageIndex {4} )). البوليميكسين هو مضاد حيوي طبيعي متعدد الببتيد تم اكتشافه لأول مرة في عام 1947 كمنتجات عصية بوليميكسا؛ تم استخدام polymyxin B و polymyxin E (colistin) سريريًا فقط. إنها محبة للدهون ولها خصائص شبيهة بالمنظفات وتتفاعل مع مكون عديد السكاريد الدهني للغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي في النهاية إلى تعطيل أغشيتها الخارجية والداخلية وقتل الخلايا البكتيرية. لسوء الحظ ، فإن آلية استهداف الأغشية ليست سمية انتقائية ، وهذه الأدوية تستهدف أيضًا غشاء الخلايا في الكلى والجهاز العصبي وتتلفها عند إعطائها بشكل جهازي. بسبب هذه الآثار الجانبية الخطيرة وسوء امتصاصها من الجهاز الهضمي ، يتم استخدام بوليميكسين ب في مراهم المضادات الحيوية الموضعية التي لا تستلزم وصفة طبية (على سبيل المثال ، نيوسبورين) ، وكان كوليستين الفم يستخدم تاريخياً فقط لتطهير الأمعاء لمنع الالتهابات التي تنشأ من الأمعاء الميكروبات في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو أولئك الذين يخضعون لبعض جراحات البطن. ومع ذلك ، أدى ظهور وانتشار مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة إلى زيادة استخدام الكوليستين الوريدي في المستشفيات ، وغالبًا ما يكون علاجًا أخيرًا لعلاج الالتهابات الخطيرة. دابتومايسين المضاد للبكتيريا هو ببتيد شحمي دوري ينتج بواسطة Streptomyces roseosporus يبدو أنه يعمل مثل البوليميكسين ، حيث يتم إدخاله في غشاء الخلية البكتيرية وتعطيله. ومع ذلك ، على عكس البوليميكسين B والكوليستين ، اللذين يستهدفان البكتيريا سالبة الجرام فقط ، فإن دابتومايسين يستهدف على وجه التحديد البكتيريا موجبة الجرام. عادة ما يتم إعطاؤه عن طريق الوريد ويبدو أنه جيد التحمل ، مما يُظهر سمية عكسية في عضلات الهيكل العظمي.

الجدول ( PageIndex {4} ): الأدوية التي تمنع وظيفة الغشاء البكتيري
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يتفاعل مع عديدات السكاريد الدهنية في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي إلى قتل الخلية من خلال التمزق النهائي للغشاء الخارجي والغشاء السيتوبلازميبوليميكسينبوليميكسين بطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالمستحضرات الموضعية للوقاية من التهابات الجروح
Polymyxin E (كوليستين)طيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالجرعات الفموية لتطهير الأمعاء لمنع العدوى في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو المرضى الذين يخضعون لعمليات جراحية / إجراءات جائرة.
الجرعات في الوريد لعلاج الالتهابات الجهازية الخطيرة التي تسببها مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة
يدخل في الغشاء السيتوبلازمي للبكتيريا موجبة الجرام ، مما يعطل الغشاء ويقتل الخليةليبوببتيددابتوميسينطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالتهابات الجلد والبنية المعقدة وتجرثم الدم التي تسببها مسببات الأمراض إيجابية الجرام ، بما في ذلك MRSA

تمرين ( PageIndex {3} )

كيف تمنع البوليميكسين وظيفة الغشاء؟

مثبطات تخليق الحمض النووي

تعمل بعض الأدوية المضادة للبكتيريا عن طريق تثبيط تخليق الحمض النووي (الجدول ( فهرس الصفحة {5} )). على سبيل المثال ، الميترونيدازول هو عضو شبه اصطناعي من عائلة نيتروإيميدازول وهو أيضًا مضاد طفيلي. يتداخل مع تكرار الحمض النووي في الخلايا المستهدفة. عقار ريفامبين هو عضو شبه صناعي من عائلة ريفاميسين ويعمل عن طريق منع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا. تختلف إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في حقيقيات النوى ، مما يوفر سمية انتقائية ضد الخلايا البكتيرية. يتم استخدامه لعلاج مجموعة متنوعة من الالتهابات ، ولكن استخدامه الأساسي ، غالبًا في كوكتيل مع أدوية أخرى مضادة للبكتيريا ، يكون ضد البكتيريا الفطرية التي تسبب مرض السل. على الرغم من انتقائية آليته ، يمكن للريفامبين تحفيز إنزيمات الكبد لزيادة التمثيل الغذائي للأدوية الأخرى التي يتم تناولها (العداء) ، مما يؤدي إلى تسمم الكبد (سمية الكبد) ويؤثر سلبًا على التوافر البيولوجي والتأثير العلاجي للأدوية المصاحبة.

أحد أفراد عائلة الكينولون ، وهي مجموعة من مضادات الميكروبات الاصطناعية ، هو حمض الناليديكسيك. تم اكتشافه في عام 1962 كمنتج ثانوي أثناء تخليق الكلوروكين ، وهو دواء مضاد للملاريا. يثبط حمض الناليديكسيك بشكل انتقائي نشاط جريز الحمض النووي البكتيري ، مما يمنع تكاثر الحمض النووي. أدت التعديلات الكيميائية على العمود الفقري الأصلي للكينولون إلى إنتاج الفلوروكينولونات ، مثل سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين ، والتي تثبط أيضًا نشاط جريز الحمض النووي. سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين فعالان ضد مجموعة واسعة من البكتيريا موجبة الجرام أو سالبة الجرام ، وهما من أكثر المضادات الحيوية الموصوفة شيوعًا المستخدمة لعلاج مجموعة واسعة من العدوى ، بما في ذلك التهابات المسالك البولية والتهابات الجهاز التنفسي والتهابات البطن والتهابات الجلد . ومع ذلك ، على الرغم من سميتها الانتقائية ضد غريز الحمض النووي ، فإن الآثار الجانبية المرتبطة بمختلف الفلوروكينولونات تشمل السمية الضوئية ، والسمية العصبية ، والسمية القلبية ، واختلال استقلاب الجلوكوز ، وزيادة خطر تمزق الأوتار.

الجدول ( PageIndex {5} ): الأدوية التي تمنع تكوين الأحماض النووية البكتيرية
آليات العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يمنع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي البكتيري ويمنع النسخ ، مما يؤدي إلى قتل الخليةريفاميسينريفامبينطيف ضيق مع نشاط ضد أعداد موجبة الجرام وأعداد محدودة من البكتيريا سالبة الجرام. نشط أيضا ضد السل الفطري.العلاج المركب لعلاج السل
يمنع نشاط DNA gyrase ويمنع تكاثر الحمض النووي ، مما يؤدي إلى قتل الخليةالفلوروكينولوناتسيبروفلوكساسين ، أوفلوكساسين ، موكسيفلوكساسينطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجراممجموعة واسعة من الالتهابات الجلدية والجهازية

تمرين ( PageIndex {4} )

لماذا لا تستهدف مثبطات تخليق الحمض النووي البكتيري الخلايا المضيفة؟

مثبطات المسارات الأيضية

تتحكم بعض العقاقير الاصطناعية في العدوى البكتيرية من خلال العمل كمضادات الأيض ، وهي مثبطات تنافسية لأنزيمات التمثيل الغذائي البكتيرية (Table ( PageIndex {6} )). السلفوناميدات (أدوية السلفا) هي أقدم العوامل المضادة للبكتيريا الاصطناعية وهي نظائرها الهيكلية الفقرة-حمض أمينوبنزويك (PABA) ، وسيط مبكر في تخليق حمض الفوليك (الشكل ( PageIndex {4} )). عن طريق تثبيط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليك ، تمنع السلفوناميدات التخليق الحيوي البكتيري لحمض الفوليك ، وبالتالي ، البيريميدينات والبيورينات اللازمة لتخليق الحمض النووي. توفر آلية العمل هذه تثبيطًا للجراثيم للنمو ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض إيجابية الجرام وسالبة الجرام. نظرًا لأن البشر يحصلون على حمض الفوليك من الطعام بدلاً من تصنيعه داخل الخلايا ، فإن السلفوناميدات سامة انتقائية للبكتيريا. ومع ذلك ، فإن ردود الفعل التحسسية لعقاقير السلفا شائعة. تتشابه مركبات السلفونات من الناحية الهيكلية مع السلفوناميدات ولكنها لا تستخدم بشكل شائع اليوم باستثناء علاج مرض هانسن (الجذام).

تريميثوبريم مركب اصطناعي مضاد للميكروبات يعمل كمضاد للأيض داخل نفس مسار تخليق حمض الفوليك مثل السلفوناميدات. ومع ذلك ، فإن تريميثوبريم هو نظير هيكلي لحمض ثنائي هيدرو فوليك ويثبط خطوة لاحقة في المسار الأيضي (الشكل ( PageIndex {4} )). يستخدم Trimethoprim بالاشتراك مع عقار السلفا sulfamethoxazole لعلاج التهابات المسالك البولية والتهابات الأذن والتهاب الشعب الهوائية. كما تمت مناقشته ، فإن مزيج تريميثوبريم و سلفاميثوكسازول هو مثال على التآزر المضاد للبكتيريا. عند استخدامه بمفرده ، فإن كل مضاد استقلاب يقلل فقط من إنتاج حمض الفوليك إلى مستوى يحدث فيه تثبيط الجراثيم للنمو. ومع ذلك ، عند استخدامه معًا ، يؤدي تثبيط كلتا الخطوتين في المسار الأيضي إلى تقليل تخليق حمض الفوليك إلى مستوى مميت للخلية البكتيرية. نظرًا لأهمية حمض الفوليك أثناء نمو الجنين ، يجب مراعاة استخدام عقاقير السلفا وتريميثوبريم بعناية أثناء الحمل المبكر.

عقار أيزونيازيد هو مضاد للأيض وله سمية معينة للبكتيريا المتفطرة ويستخدم منذ فترة طويلة مع ريفامبين أو الستربتومايسين في علاج مرض السل. يتم إعطاؤه كدواء أولي ، يتطلب التنشيط من خلال عمل إنزيم البيروكسيديز البكتيري داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى منع تخليق الحمض الأساسي للفطريات. لجدران الخلايا الفطرية. تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام أيزونيازيد السمية الكبدية والسمية العصبية والسمية الدموية (فقر الدم).

الجدول ( PageIndex {6} ): الأدوية المضادة للأيض
هدف مسار التمثيل الغذائيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاط
تخليق حمض الفوليكيثبط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليكالسلفوناميداتسلفاميثوكسازولطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
السلفوناتدابسون
يمنع الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض تتراهيدروفوليكلا ينطبقتريميثوبريمطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
تخليق حمض الميكوليكيتداخل مع تخليق حمض الميكوليكلا ينطبقأيزونيازيدطيف ضيق ضد المتفطرة spp. ، بما في ذلك مرض السل

تمرين ( PageIndex {5} )

كيف تستهدف السلفوناميدات والتريميثوبريم البكتيريا بشكل انتقائي؟

مثبط لـ ATP Synthase

Bedaquiline ، الذي يمثل فئة المركبات الاصطناعية المضادة للبكتيريا المسماة diarylquinolones ، يستخدم طريقة عمل جديدة تمنع بشكل خاص نمو البكتيريا الفطرية. على الرغم من أن الآلية المحددة لم يتم توضيحها بعد ، يبدو أن هذا المركب يتداخل مع وظيفة تركيبات ATP ، ربما عن طريق التدخل في استخدام تدرج أيون الهيدروجين لتخليق ATP عن طريق الفسفرة المؤكسدة ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج ATP. نظرًا لآثاره الجانبية ، بما في ذلك السمية الكبدية وعدم انتظام ضربات القلب المحتمل أن يكون مميتًا ، فإن استخدامه مخصص لحالات السل الخطيرة التي لا يمكن علاجها.

لمعرفة المزيد حول المبادئ العامة للعلاج بمضادات الميكروبات وأنماط العمل البكتيرية ، تفضل بزيارة موقع تعلم مقاومة مضادات الميكروبات بجامعة ولاية ميشيغان ، ولا سيما الصفحات من 6 إلى 9.

المفاهيم الأساسية والملخص

  • تظهر المركبات المضادة للبكتيريا سمية انتقائية، إلى حد كبير بسبب الاختلافات بين بنية الخلية بدائية النواة وحقيقية النواة.
  • مثبطات تخليق جدار الخلية ، بما في ذلك β-lactams، ال جليكوببتيدات، و باسيتراسين، تتداخل مع تخليق الببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا البكتيرية أكثر عرضة للتحلل الاسموزي.
  • هناك مجموعة متنوعة من مثبطات تخليق البروتين البكتيرية واسعة الطيف التي تستهدف بشكل انتقائي ريبوسوم بدائية النواة 70S ، بما في ذلك تلك التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S (أمينوغليكوزيدات و التتراسيكلين) وغيرها التي ترتبط بالوحدة الفرعية 50S (الماكروليدات, لينكوزاميدات, الكلورامفينيكول، و أوكسازوليدينون).
  • بوليميكسين هي مضادات حيوية متعددة الببتيد محبة للدهون تستهدف مكون عديد السكاريد الدهني للبكتيريا سالبة الجرام وتعطل في النهاية سلامة الأغشية الخارجية والداخلية لهذه البكتيريا.
  • مثبطات تخليق الحمض النووي ريفاميسين و الفلوروكينولونات استهداف نسخ الحمض النووي الريبي البكتيري وتكرار الحمض النووي ، على التوالي.
  • بعض الأدوية المضادة للبكتيريا مضادات الأيض، تعمل كمثبطات تنافسية للإنزيمات الأيضية البكتيرية. السلفوناميدات و تريميثوبريم هي مضادات الأيض التي تتداخل مع تخليق حمض الفوليك البكتيري. أيزونيازيد هو مضاد للأيض يتداخل مع تخليق حمض الميكوليك في المتفطرات.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


مقاومة الأدوية في الكائنات الحية الدقيقة حقيقية النواة

مسببات الأمراض الميكروبية حقيقية النواة هي من المساهمين الرئيسيين في المرض والوفاة على مستوى العالم. على الرغم من أنه يمكن التحكم في الكثير من تأثيرها عن طريق العلاج الدوائي كما هو الحال مع الكائنات الحية الدقيقة بدائية النواة ، إلا أن ظهور مقاومة الأدوية قد هدد جهود العلاج هذه. هنا ، نناقش التحديات التي تطرحها مسببات الأمراض الميكروبية حقيقية النواة وكيف تتشابه أو تختلف عن تحديات مقاومة المضادات الحيوية بدائية النواة. يتم بعد ذلك تفصيل العلاجات المستخدمة للعديد من الكائنات الدقيقة حقيقية النواة ، ووصف الآليات التي طوروها للتغلب على هذه العلاجات. إن الظهور السريع للمقاومة والخط المحدود للعلاجات الدوائية الجديدة يشكلان مخاطر جسيمة على الصحة العالمية وهي حادة بشكل خاص في العالم النامي. ومع ذلك ، فإننا نوضح بالتفصيل كيف يمكن لدمج التكنولوجيا الجديدة والفهم البيولوجي وعلم الأوبئة والتحليل التطوري أن يساعد في الحفاظ على العلاجات الحالية أو توقع ظهور المقاومة أو تحسين نشر العلاجات الجديدة.

يعد التعرف على المضادات الحيوية واستخدامها من الإنجازات الطبية العظيمة في القرن العشرين ، حيث أنقذت أرواحًا لا حصر لها من خلال التحكم في مخاطر العدوى من العدوى ، أو بعد الإصابة ، أو الجراحة ، أو في الأفراد الذين يعانون من كبت المناعة. ومع ذلك ، في غضون 80 عامًا فقط منذ إدخال البنسلين ، أصبحت المقاومة لمجموعة واسعة من المضادات الحيوية منتشرة على نطاق واسع ، مع الخطر المركب من الالتهابات البكتيرية المقاومة للأدوية المتعددة ، مما يحد بشدة من خيارات العلاج. لقد خلق هذا قلقًا مبررًا واهتمامًا عالميًا ، ليس فقط في المجتمع الطبي ولكن أيضًا على المستوى الحكومي ، في وسائل الإعلام وعامة الناس 1.

في حين يتم تطبيقه في الغالب للسيطرة على العدوى الميكروبية بدائية النواة ، فقد تم أيضًا احتواء تهديد المرض من الكائنات الدقيقة حقيقية النواة من خلال الأدوية العلاجية - منع أو السيطرة على الأمراض التي تسببها الطفيليات والفطريات حقيقية النواة في كل من بيئة صحة الإنسان والحيوان. These represent some of the most important disease-causing agents (Table 1), particularly in the tropics, where the distribution of a pathogen is frequently linked to the distribution of the arthropods that act as disease vectors. Such vector-borne parasites include malaria (المتصورة spp.) and kinetoplastid parasites (Trypanosoma cruzi, which causes Chagas disease المثقبية البروسية غامبيينسي و T. ب. rhodesiense, which cause human African trypanosomiasis (HAT) and 17 الليشمانيا spp., which cause a variety of cutaneous and visceral diseases). Other clinically important protozoan parasite species not considered here are transmitted either orally (التوكسوبلازما, الجيارديا و Entamoeba) or venereally (Trichomonas). Distinct from the many obligate eukaryotic unicellular parasites, opportunistic fungal pathogens are global in distribution and include الكانديدا, فطر الرشاشيات النيابة. ، Cryptococcus و Pneumocystis النيابة.

The control of these eukaryotic pathogens has often involved therapies whose development predates the use of penicillin and which, in some cases, have unacceptable toxicity profiles 2 . Nonetheless, as with the rise of antimicrobial resistance in bacteria, resistance has emerged or is emerging against therapies targeting these eukaryotic microorganisms, with potentially devastating consequences for exposed populations. This has received far less attention than antibacterial resistance, despite some commonality in its underlying causes. Here, we detail how the control of eukaryotic microorganisms poses both similar and distinct challenges to that of bacterial pathogens, the drugs used to combat these pathogens, and the resistance mechanisms they are evolving. Finally, we discuss how the latest methodological approaches can anticipate the emergence of drug resistance and support new therapeutic approaches, either through the development of new drugs, the maintenance of existing therapies or through the use of alternative approaches to limit the spread of drug resistance.


14.5 Drug Resistance

Antimicrobial resistance is not a new phenomenon. In nature, microbes are constantly evolving in order to overcome the antimicrobial compounds produced by other microorganisms. Human development of antimicrobial drugs and their widespread clinical use has simply provided another selective pressure that promotes further evolution. Several important factors can accelerate the evolution of drug resistance . These include the overuse and misuse of antimicrobials, inappropriate use of antimicrobials, subtherapeutic dosing, and patient noncompliance with the recommended course of treatment.

Exposure of a pathogen to an antimicrobial compound can select for chromosomal mutations conferring resistance, which can be transferred vertically to subsequent microbial generations and eventually become predominant in a microbial population that is repeatedly exposed to the antimicrobial. Alternatively, many genes responsible for drug resistance are found on plasmids or in transposons that can be transferred easily between microbes through horizontal gene transfer (see How Asexual Prokaryotes Achieve Genetic Diversity). Transposons also have the ability to move resistance genes between plasmids and chromosomes to further promote the spread of resistance.

Mechanisms for Drug Resistance

There are several common mechanisms for drug resistance, which are summarized in Figure 14.18. These mechanisms include enzymatic modification of the drug, modification of the antimicrobial target, and prevention of drug penetration or accumulation.

Drug Modification or Inactivation

Resistance genes may code for enzymes that chemically modify an antimicrobial, thereby inactivating it, or destroy an antimicrobial through hydrolysis. Resistance to many types of antimicrobials occurs through this mechanism. For example, aminoglycoside resistance can occur through enzymatic transfer of chemical groups to the drug molecule, impairing the binding of the drug to its bacterial target. For β-lactams , bacterial resistance can involve the enzymatic hydrolysis of the β-lactam bond within the β-lactam ring of the drug molecule. Once the β-lactam bond is broken, the drug loses its antibacterial activity. This mechanism of resistance is mediated by β-lactamases , which are the most common mechanism of β-lactam resistance. Inactivation of rifampin commonly occurs through glycosylation , phosphorylation , or adenosine diphosphate (ADP) ribosylation, and resistance to macrolides and lincosamides can also occur due to enzymatic inactivation of the drug or modification.

Prevention of Cellular Uptake or Efflux

Microbes may develop resistance mechanisms that involve inhibiting the accumulation of an antimicrobial drug, which then prevents the drug from reaching its cellular target. This strategy is common among gram-negative pathogens and can involve changes in outer membrane lipid composition, porin channel selectivity, and/or porin channel concentrations. For example, a common mechanism of carbapenem resistance among الزائفة الزنجارية is to decrease the amount of its OprD porin, which is the primary portal of entry for carbapenems through the outer membrane of this pathogen. Additionally, many gram-positive and gram-negative pathogenic bacteria produce efflux pump s that actively transport an antimicrobial drug out of the cell and prevent the accumulation of drug to a level that would be antibacterial. For example, resistance to β-lactams, tetracyclines , and fluoroquinolones commonly occurs through active efflux out of the cell, and it is rather common for a single efflux pump to have the ability to translocate multiple types of antimicrobials.

Target Modification

Because antimicrobial drugs have very specific targets, structural changes to those targets can prevent drug binding, rendering the drug ineffective. Through spontaneous mutations in the genes encoding antibacterial drug targets, bacteria have an evolutionary advantage that allows them to develop resistance to drugs. This mechanism of resistance development is quite common. Genetic changes impacting the active site of penicillin-binding proteins (PBPs) can inhibit the binding of β-lactam drugs and provide resistance to multiple drugs within this class. This mechanism is very common among strains of العقدية الرئوية , which alter their own PBPs through genetic mechanisms. In contrast, strains of المكورات العنقودية الذهبية develop resistance to methicillin ( MRSA ) through the acquisition of a new low-affinity PBP, rather than structurally alter their existing PBPs. Not only does this new low-affinity PBP provide resistance to methicillin but it provides resistance to virtually all β-lactam drugs, with the exception of the newer fifth-generation cephalosporins designed specifically to kill MRSA. Other examples of this resistance strategy include alterations in

  • ribosome subunits, providing resistance to macrolides, tetracyclines, and aminoglycosides
  • lipopolysaccharide (LPS) structure, providing resistance to polymyxins
  • RNA polymerase, providing resistance to rifampin
  • DNA gyrase, providing resistance to fluoroquinolones
  • metabolic enzymes, providing resistance to sulfa drugs , sulfones , and trimethoprim and
  • peptidoglycan subunit peptide chains, providing resistance to glycopeptides .

Target Overproduction or Enzymatic Bypass

When an antimicrobial drug functions as an antimetabolite, targeting a specific enzyme to inhibit its activity, there are additional ways that microbial resistance may occur. First, the microbe may overproduce the target enzyme such that there is a sufficient amount of antimicrobial-free enzyme to carry out the proper enzymatic reaction. Second, the bacterial cell may develop a bypass that circumvents the need for the functional target enzyme. Both of these strategies have been found as mechanisms of sulfonamide resistance . Vancomycin resistance among بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية has been shown to involve the decreased cross-linkage of peptide chains in the bacterial cell wall, which provides an increase in targets for vancomycin to bind to in the outer cell wall. Increased binding of vancomycin in the outer cell wall provides a blockage that prevents free drug molecules from penetrating to where they can block new cell wall synthesis.

Target Mimicry

A recently discovered mechanism of resistance called target mimicry involves the production of proteins that prevent drugs from binding to their bacterial cellular targets. على سبيل المثال، fluoroquinolone resistance by السل الفطري can involve the production of a protein that resembles DNA. This protein is called MfpA (Mycobacterium fluoroquinolone resistance protein A). The mimicry of DNA by MfpA results in DNA gyrase binding to MfpA, preventing the binding of fluoroquinolones to DNA gyrase.

تأكد من فهمك

Multidrug-Resistant Microbes and Cross Resistance

From a clinical perspective, our greatest concerns are multidrug-resistant microbes (MDRs) and cross resistance. MDRs are colloquially known as “ superbugs ” and carry one or more resistance mechanism(s), making them resistant to multiple antimicrobials. In cross-resistance , a single resistance mechanism confers resistance to multiple antimicrobial drugs. For example, having an efflux pump that can export multiple antimicrobial drugs is a common way for microbes to be resistant to multiple drugs by using a single resistance mechanism. In recent years, several clinically important superbugs have emerged, and the CDC reports that superbugs are responsible for more than 2 million infections in the US annually, resulting in at least 23,000 fatalities. 19 Several of the superbugs discussed in the following sections have been dubbed the ESKAPE pathogens . This acronym refers to the names of the pathogens ( Enterococcus faecium , المكورات العنقودية الذهبية , Klebsiella pneumoniae , راكدة بومانية , الزائفة الزنجارية و المعوية النيابة. ) but it is also fitting in that these pathogens are able to “escape” many conventional forms of antimicrobial therapy. As such, infections by ESKAPE pathogens can be difficult to treat and they cause a large number of nosocomial infections.

Methicillin-Resistant المكورات العنقودية الذهبية (MRSA)

Methicillin, a semisynthetic penicillin, was designed to resist inactivation by β-lactamases. Unfortunately, soon after the introduction of methicillin to clinical practice, methicillin-resistant strains of بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية appeared and started to spread. The mechanism of resistance, acquisition of a new low-affinity PBP, provided بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية with resistance to all available β-lactams. Strains of methicillin-resistant بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية (MRSA) are widespread opportunistic pathogens and a particular concern for skin and other wound infections, but may also cause pneumonia and septicemia . Although originally a problem in health-care settings (hospital-acquired MRSA [HA-MRSA]), MRSA infections are now also acquired through contact with contaminated members of the general public, called community-associated MRSA (CA-MRSA). Approximately one-third of the population carries بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية as a member of their normal nasal microbiota without illness, and about 6% of these strains are methicillin resistant. 20 21

Micro Connections

Clavulanic Acid: Penicillin’s Little Helper

With the introduction of penicillin in the early 1940s, and its subsequent mass production, society began to think of antibiotics as miracle cures for a wide range of infectious diseases. Unfortunately, as early as 1945, penicillin resistance was first documented and started to spread. Greater than 90% of current بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية clinical isolates are resistant to penicillin. 22

Although developing new antimicrobial drugs is one solution to this problem, scientists have explored new approaches, including the development of compounds that inactivate resistance mechanisms. The development of clavulanic acid represents an early example of this strategy. Clavulanic acid is a molecule produced by the bacterium Streptococcus clavuligerus . It contains a β-lactam ring , making it structurally similar to penicillin and other β-lactams , but shows no clinical effectiveness when administered on its own. Instead, clavulanic acid binds irreversibly within the active site of β-lactamases and prevents them from inactivating a coadministered penicillin.

Clavulanic acid was first developed in the 1970s and was mass marketed in combination with amoxicillin beginning in the 1980s under the brand name Augmentin. As is typically the case, resistance to the amoxicillin-clavulanic acid combination soon appeared. Resistance most commonly results from bacteria increasing production of their β-lactamase and overwhelming the inhibitory effects of clavulanic acid, mutating their β-lactamase so it is no longer inhibited by clavulanic acid, or from acquiring a new β-lactamase that is not inhibited by clavulanic acid. Despite increasing resistance concerns, clavulanic acid and related β-lactamase inhibitors (sulbactam and tazobactam) represent an important new strategy: the development of compounds that directly inhibit antimicrobial resistance-conferring enzymes.

Vancomycin-Resistant Enterococci and المكورات العنقودية الذهبية

Vancomycin is only effective against gram-positive organisms, and it is used to treat wound infections, septic infections, endocarditis, and meningitis that are caused by pathogens resistant to other antibiotics. It is considered one of the last lines of defense against such resistant infections, including MRSA. With the rise of antibiotic resistance in the 1970s and 1980s, vancomycin use increased, and it is not surprising that we saw the emergence and spread of vancomycin-resistant enterococci (VRE) , vancomycin-resistant بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية (VRSA) , and vancomycin-intermediate بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية (VISA) . The mechanism of vancomycin resistance among enterococci is target modification involving a structural change to the peptide component of the peptidoglycan subunits, preventing vancomycin from binding. These strains are typically spread among patients in clinical settings by contact with health-care workers and contaminated surfaces and medical equipment.

VISA and VRSA strains differ from each other in the mechanism of resistance and the degree of resistance each mechanism confers. VISA strains exhibit intermediate resistance, with a minimum inhibitory concentration (MIC) of 4–8 μg/mL, and the mechanism involves an increase in vancomycin targets. VISA strains decrease the crosslinking of peptide chains in the cell wall, providing an increase in vancomycin targets that trap vancomycin in the outer cell wall. In contrast, VRSA strains acquire vancomycin resistance through horizontal transfer of resistance genes from VRE, an opportunity provided in individuals coinfected with both VRE and MRSA. VRSA exhibit a higher level of resistance, with MICs of 16 μg/mL or higher. 23 In the case of all three types of vancomycin-resistant bacteria, rapid clinical identification is necessary so proper procedures to limit spread can be implemented. The oxazolidinones like linezolid are useful for the treatment of these vancomycin-resistant, opportunistic pathogens, as well as MRSA.

Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Gram-Negative Pathogens

Gram-negative pathogens that produce extended-spectrum β-lactamases (ESBLs) show resistance well beyond just penicillins. The spectrum of β-lactams inactivated by ESBLs provides for resistance to all penicillins , cephalosporins , monobactams , and the β-lactamase-inhibitor combinations, but not the carbapenems . An even greater concern is that the genes encoding for ESBLs are usually found on mobile plasmids that also contain genes for resistance to other drug classes (e.g., fluoroquinolones , aminoglycosides , tetracyclines ), and may be readily spread to other bacteria by horizontal gene transfer . These multidrug-resistant bacteria are members of the intestinal microbiota of some individuals, but they are also important causes of opportunistic infections in hospitalized patients, from whom they can be spread to other people.

Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria

The occurrence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) and carbapenem resistance among other gram-negative bacteria (e.g., P. الزنجارية, راكدة بومانية , Stenotrophomonas maltophila ) is a growing health-care concern. These pathogens develop resistance to carbapenems through a variety of mechanisms, including production of carbapenemases (broad-spectrum β-lactamases that inactivate all β-lactams, including carbapenems), active efflux of carbapenems out of the cell, and/or prevention of carbapenem entry through porin channels . Similar to concerns with ESBLs, carbapenem-resistant, gram-negative pathogens are usually resistant to multiple classes of antibacterials, and some have even developed pan-resistance (resistance to all available antibacterials). Infections with carbapenem-resistant, gram-negative pathogens commonly occur in health-care settings through interaction with contaminated individuals or medical devices, or as a result of surgery.

Multidrug-Resistant السل الفطري

The emergence of multidrug-resistant السل الفطري (MDR-TB) and extensively drug-resistant السل الفطري ( XDR-TB ) is also of significant global concern. MDR-TB strains are resistant to both rifampin and isoniazid , the drug combination typically prescribed for treatment of tuberculosis. XDR-TB strains are additionally resistant to any fluoroquinolone and at least one of three other drugs ( amikacin , kanamycin , or capreomycin ) used as a second line of treatment, leaving these patients very few treatment options. Both types of pathogens are particularly problematic in immunocompromised persons, including those suffering from HIV infection. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberculosis treatment, selecting for resistance.


الملخص

The success of mechanism-based drug discovery depends on the definition of the drug target. This definition becomes even more important as we try to link drug response to genetic variation, understand stratified clinical efficacy and safety, rationalize the differences between drugs in the same therapeutic class and predict drug utility in patient subgroups. However, drug targets are often poorly defined in the literature, both for launched drugs and for potential therapeutic agents in discovery and development. Here, we present an updated comprehensive map of molecular targets of approved drugs. We curate a total of 893 human and pathogen-derived biomolecules through which 1,578 US FDA-approved drugs act. These biomolecules include 667 human-genome-derived proteins targeted by drugs for human disease. Analysis of these drug targets indicates the continued dominance of privileged target families across disease areas, but also the growth of novel first-in-class mechanisms, particularly in oncology. We explore the relationships between bioactivity class and clinical success, as well as the presence of orthologues between human and animal models and between pathogen and human genomes. Through the collaboration of three independent teams, we highlight some of the ongoing challenges in accurately defining the targets of molecular therapeutics and present conventions for deconvoluting the complexities of molecular pharmacology and drug efficacy.


​Chemical Mutagens

​Various types of chemical mutagens interact directly with DNA either by acting as nucleoside analogs or by modifying nucleotide bases. دعا المواد الكيميائية nucleoside analogs are structurally similar to normal nucleotide bases and can be incorporated into DNA during replication (Figure 4). These base analogs induce mutations because they often have different base-pairing rules than the bases they replace. Other chemical mutagens can modify normal DNA bases, resulting in different base-pairing rules. For example, nitrous acid deaminates cytosine, converting it to uracil. Uracil then pairs with adenine in a subsequent round of replication, resulting in the conversion of a GC base pair to an AT base pair. Nitrous acid also deaminates adenine to hypoxanthine, which base pairs with cytosine instead of thymine, resulting in the conversion of a TA base pair to a CG base pair.

Chemical mutagens known as intercalating agents work differently. These molecules slide between the stacked nitrogenous bases of the DNA double helix, distorting the molecule and creating atypical spacing between nucleotide base pairs (Figure 4). As a result, during DNA replication, DNA polymerase may either skip replicating several nucleotides (creating a حذف) or insert extra nucleotides (creating an إدراج). Either outcome may lead to a frameshift mutation. Combustion products like polycyclic aromatic hydrocarbons are particularly dangerous intercalating agents that can lead to mutation-caused cancers. The intercalating agents ethidium bromide و أكريدين البرتقال are commonly used in the laboratory to stain DNA for visualization and are potential mutagens.

الشكل 3. (a) 2-aminopurine nucleoside (2AP) structurally is a nucleoside analog to adenine nucleoside, whereas 5-bromouracil (5BU) is a nucleoside analog to thymine nucleoside. 2AP base pairs with C, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. 5BU pairs with G, converting an AT base pair to a GC base pair after several rounds of replication. (b) Nitrous acid is a different type of chemical mutagen that modifies already existing nucleoside bases like C to produce U, which base pairs with A. This chemical modification, as shown here, results in converting a CG base pair to a TA base pair. الشكل 4. Intercalating agents, such as acridine, introduce atypical spacing between base pairs, resulting in DNA polymerase introducing either a deletion or an insertion, leading to a potential frameshift mutation.​

11.5: Drug Targets on Prokaryote Microorganisms - Biology

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يمكن إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة والتي يعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


شاهد الفيديو: العلوم. أهمية التصنيف (أغسطس 2022).