معلومة

خلايا البلازما وخلايا الذاكرة

خلايا البلازما وخلايا الذاكرة


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ما الذي يقرر ما إذا كانت الخلية البائية النشطة ستتحول إلى خلية بلازما أم خلية ذاكرة ب؟ هل من الضروري أن يتحول أحدهما إلى خلية ذاكرة B والآخر إلى خلية بلازما من الانقسام الانقسامي؟


يتضمن ملخص لما نعرفه حتى الآن أنه لكي تصبح الخلايا البائية خلايا بلازما فإنها تحتاج إلى BLIMP-1. بالنسبة لخلايا الذاكرة ، يلزم استخدام CD40 مع CD40L على الخلايا البائية. يتم التعبير عن CD40 على الخلايا Th وبالتالي فهي ضرورية أيضًا لتطوير خلايا الذاكرة. ومع ذلك ، فإن المشكلة هي أنها محيرة حقًا بعد ذلك. إنه غير معروف حقًا ولكن إذا كنت مهتمًا بهذه الأشياء ، ففكر في قراءة هذه المراجعة التي تتحدث عن تمايز خلايا الذاكرة وهذا الذي يناقش تمايز خلايا البلازما.

الصورة أدناه تساعد (مأخوذة من هذه المراجعة)

الكمبيوتر = خلية البلازما ، MBC = خلية الذاكرة ب


التحديد النسيلي وخلايا البلازما والذاكرة

قم بتنزيل الفيديو من iTunes U أو Internet Archive.

لذلك ، سننتهي الآن من خلال الحديث أكثر عن هذا الجهاز المناعي المذهل الذي لدينا ، نظام المناعة التكيفي.

كما قلت يوم الجمعة ، هذا حقًا نظام تمييز مذهل يلعب دورًا رئيسيًا في قدرتنا على البقاء على قيد الحياة في هذا العالم المليء بالبكتيريا والخميرة والفطريات والفيروسات والطفيليات. هناك أشياء تحاول القيام بها طوال الوقت فقط ، والسبب في عدم استسلامنا هو أن لدينا هذا الجهاز المناعي المذهل. وهناك العديد من الملامح حوله والتي لخصتها في ذلك اليوم.

واحد هو تنوعها. لديها هذه القدرة المذهلة على التعرف على الكيانات ، بما في ذلك الأشياء التي تم تصنيعها في المختبر والتي لم يسبق رؤيتها على الأرض من قبل.

إنه لأمر مدهش من حيث هذا الجانب منه. إلى جانب هذه الخصوصية المذهلة. كما أشرت في ذلك اليوم ، على سبيل المثال ، إذا كانت ترى حلقة بنزين عليها ميثيل ، فقد تتمكن من التعرف على هذا ، لكنها يمكن أن تفرق عن وجود الميثيل هنا. لقد حصلت على هذا المستوى من التطور. على الرغم من ذلك ، على الرغم من حقيقة أنه يمكنه التعرف على كل شيء آخر ، إلا أنه قادر على تجنب التعرف على الذات ، وهو نوع من الحيلة إذا فكرت في الأمر ، أن لديك نظامًا قادرًا على رؤية أي شيء بشكل أساسي ، بما في ذلك أشياء لم تكن موجودة من قبل. وكيف تتجنب رؤية كل جزيئاتنا ، وكل الأشياء العديدة التي تشكلنا؟ لذلك ، يجب أن تكون قادرة على تمييز الذات من غير الذات.

وبعد ذلك ، تحدثت أيضًا عن جوانب الذاكرة هذه في جهاز المناعة ، إذا تعرضت لفيروس أو بكتيريا أو شيء من هذا القبيل ، لكن الاستجابة المناعية الأولى تكون ضعيفة نسبيًا.

ولكن إذا تعرضت لاحقًا للخطر ، فستحصل على استجابة قوية جدًا. وهذا هو مبدأ اللقاح. إذا كنت تعتقد أن شخصًا ما سيتعرض لجدري الماء ولكن لم يصاب به ، إذا كان بإمكانك بطريقة ما إثارة الاستجابة الأولية دون إصابته بالمرض باستخدام فيروس مقتول أو شيء من هذا القبيل شلل الأطفال هو أحد الأمثلة التي تسمع عنها في الورقة في الوقت الحالي. ثم ، إذا واجه شخص ما هذا الفيروس أو تلك البكتيريا ، لأن هذه الاستجابة الثانية ، فهي سريعة جدًا وقوية جدًا ، وهذا ما تدور حوله اللقاحات. لذا ، أعتقد أن القضية اليوم هي كيف يحدث ذلك؟ وهذه واحدة من هذه الرؤى المذهلة في علم الأحياء والتي تأتي من خلال تطبيق كل هذه الأدوات ، الحمض النووي المؤتلف ، والتسلسل ، وكل الأشياء الرائعة التي تحدثنا عنها في المحاضرات القليلة الماضية.

لذا ، الجزء الأول الذي أريد أن أخبركم به ، هل هناك جزأين لهذه الاستجابة المناعية ، أو نوعان من الاستجابات.

يُطلق على المرء الاستجابة الخلطية ويسمى الآخر الاستجابة الخلوية. وهذا يحدث في بلازما دمك. لذلك ، في الجزء السائل من الدم إذا قمت بتدوير الخلايا الحمراء والخلايا البيضاء ، فإن ما يتبقى لك هو البلازما.

وما تفعله هذه الاستجابة الخلطية ، فهي قادرة على استهداف البكتيريا والفيروسات والبروتينات.

ويتم التعرف عن طريق نوع خاص من البروتين يسمى الأجسام المضادة. وسأخبركم عن ذلك في لحظة لأنهم فئة مهمة جدًا من البروتين في هذه الأرض. ويتم تنفيذ الاستجابة المناعية الخلوية بواسطة نوع خاص من خلايا الدم البيضاء.

بالنسبة لهذه المحاضرة ، أعتقد أنني سأختصر تلك الكلمات على أنها WBC إذا كنت بحاجة إليها. ما يستهدفه هذا ليس العامل الممرض الفعلي نفسه. لكنه يستهدف الخلايا المصابة بفيروس أو بكتيريا ، وما إلى ذلك ، وقد يبدو ذلك أكثر من مجرد خدعة. من الصعب على الأرجح معرفة كيفية أخذ شيء مثل فيروس يطفو حول دمك ومعرفة كيفية العثور على شيء يرتبط به.

ماذا تفعل إذا ذهب الشيء إلى واحدة من خلاياك واختبأ في تكاثرها بنفس الطريقة التي ، دعنا نقول ، تفعلها العاثية أو شيء من هذا القبيل كيف ترى إحدى خلاياك التي أصيبت بالعدوى شئ مثل هذا؟ وهناك نوع خاص من الخلايا يسمى الخلايا التائية السامة للخلايا وهو مهم للغاية. غالبًا ما يتم اختصارها على هذا النحو.

لذا اسمحوا لي أولاً أن أقول كلمة عن الأجسام المضادة. هذه بروتينات تتكون من أربع سلاسل متعددة الببتيد. اثنان من السلاسل أكبر. لذلك يطلق عليهم سلاسل ثقيلة. هناك اثنان من هؤلاء. وهناك سلسلتان أصغر حجمًا ، لذلك تسمى هذه السلاسل عادةً بالسلاسل الخفيفة. إذاً ، هناك أربعة منهم إجمالاً.

وتجاهل البنية الثانوية والأشياء في الوقت الحالي ، اسمحوا لي أن أقدم لكم نوعاً ما فكرة عن كيفية وضع هذه الأشياء.

هذان هما السلاسل الثقيلة.

ويتم ربط هذه معًا بواسطة جسور ثاني كبريتيد.

هل تتذكر جسور ثاني كبريتيد؟ إذا كان لديك سيستين ، فيمكنهما تكوين رابطة تساهمية بينهما في ظل ظروف مؤكسدة.

لذا ، فإن تلك السلاسل الثقيلة مقفلة معًا. هم في الواقع ينضمون جسديًا. في الواقع ، هناك سلاسل الإضاءة هنا. إذن ، هذا هو الضوء. وهذا الجزء هنا متغير بدرجة كبيرة بين الأجسام المضادة المختلفة.

والجزء السفلي هنا ثابت بين الأجسام المضادة.

وهذا الكم الهائل من التباين هو الذي ينتج الجسم العديد والعديد والعديد من أنواع الأجسام المضادة ، ومن ثم يكتشف أي منها سيعمل على إيجاد الكيان المحدد الذي يحاول التعرف عليه.

وسأعود وأخبرك بعد قليل كيف يتم ذلك.

يوجد رسم تخطيطي لما عرضته عليكم ، لكن بالطبع هذه بروتينات. لديهم هياكل ثلاثية الأبعاد ، وبالتالي إذا نظرت إليهم مع عرض الهيكل الثانوي ، يمكنك رؤية الاختلاف ، خاصة هنا ، يجب أن تقفز الكثير من الأوراق التجريبية إليك.

الآن ، الجزء الذي يتم فيه التعرف موجود في هذه النهاية.

لذا ، فهي هنا بشكل أساسي. وها هو فيلم صغير. يمكنك أن ترى كيف يبدو الشيء في الفضاء ثلاثي الأبعاد.

ترى الجزء الموجود على اليسار في الوقت الحالي وهو السلسلة الخفيفة والسلسلة الزرقاء هي ذلك الجزء من مجمع السلاسل الثقيلة بالسلسلة الخفيفة. وها هو ، لقد تم إمالته إلى الأعلى بهذه الطريقة لذا هذا هو الجزء الأصفر والأزرق الذي كنت تنظر إليه وجيب التعرف في نهاية ذلك. وفي هذه الصورة ، يظهر كيف ظهر بروتين معين باللون الأحمر.

هذا مضاد للجسم يمكنه التعرف بدقة شديدة على هذا البروتين المعين. لا يمكنك حقًا تمييزه من الشكل ثلاثي الأبعاد الموضح على اليسار لأنه يظهر فقط البنية الثانوية. ولكن ، إذا كان بإمكانك رؤية نموذج ملء الفراغ الكامل ، فستندهش. الأسطح مكملة تمامًا. إنه يعود إلى أحد تلك المبادئ التي قلتها مرارًا وتكرارًا أن الكثير من علم الأحياء يعمل من خلال وجود أسطح تكميلية.

وهناك فيلم صغير يمكنك أن ترى كيف يتم إعداد هذا الشيء هناك في الأعلى. لذلك ، يتم إنتاج هذه الأجسام المضادة بواسطة نوع خاص مما يسمى الخلايا البائية.

هذه هي الخلايا التي تلعب دورًا في الجزء الخلطي من جهاز المناعة. وتسمى خلايا البلازما. وكل خلية بلازما تصنع جسمًا مضادًا معينًا. وهذا كل شيء.

إذاً لديك العديد من الأنواع المختلفة من خلايا البلازما ، لكن كل واحدة تعبر فقط عن جين معين واحد يشفر جسمًا مضادًا معينًا.

لذلك ، لسنوات ، هذا شيء كافح الناس من أجله فقط من الناحية المفاهيمية. يمكنهم نوعًا ما حساب أنه كان هناك العديد من الأجسام المضادة بحيث إذا كان الجينوم بأكمله ليس سوى جينات الأجسام المضادة ، فلن يكون لدينا ما يكفي من الحمض النووي لتفسير كل هذه القدرة على التعرف على الأشياء. لذلك ، كان لابد من تضمين مبدأ آخر. وهناك كل أنواع التكهنات حول ما كان عليه.

لقد أوضحت لك ، لقد تمكنت من عدم الحصول على شيء بوب هورفيتز هنا ، لكن هذا بعد ذلك ، وهو رابع حائز على جائزة نوبل ، كنت أعمل على حل هذه الأمور.

سوسومو تونيغاوا ، الموجود في مركز السرطان ، يعمل في قسم الأحياء. إنه يرأس الآن أيضًا مركز Picower للتعلم والذاكرة. لذا ، منذ القيام بهذا العمل الذي أخبركم به عن الجهاز المناعي ، ذهب للقيام ببعض الأشياء الرائعة حول المشكلة الكبيرة المتمثلة في كيفية تعلمنا ، ومحاولة الحصول على مزيد من الأفكار الجزيئية حول هذه العملية.

ولكن ما استطاع سوسومو اكتشافه هو أن هذا التباين والتنوع في جهاز المناعة كان ، في جذوره ، نوعًا من العمليات الاندماجية. لذا ، إذا نظرتم إلى الحمض النووي للزيجوت ، فهذه هي البويضة الملقحة. لقد بدأنا للتو بإحدى خلايانا. لديك خلية واحدة. نحن نبحث في الحمض النووي لنرى ما سيحدث. نأتي إلى جزء الحمض النووي المسؤول عن إنتاج الأجسام المضادة. ما وجده هو أنك إذا نظرت على طول الحمض النووي ، كانت هناك تسلسلات تبدو وكأنها جزء من الأشياء التي ستجدها في الأجسام المضادة ، ولكن كانت هناك سلسلة كاملة منها. لذلك ، دعا هذا الجزء بالذات V1 ، V2 ، V3 ، حتى VN. كانت هناك مجموعة كاملة من هؤلاء جنبًا إلى جنب.

يوجد حوالي 300 من هؤلاء في البشر. وبعد ذلك بقليل على الحمض النووي ، وجد مجموعة أخرى من المتواليات التي تمثل جميعها اختلافات لبعضها البعض. وقد أعطيت هذه D1 ، D2 ، D3 ، D4 ، حتى DN.

وهناك الكثير من هؤلاء. ثم أسفل الحمض النووي بعيدًا قليلاً ، كان هناك ثلاثة أقسام أخرى تسمى مقاطع الانضمام. كانت تسمى J1 ، J2 ، J3. وعلى مسافة أبعد قليلاً ، كان هناك كتلة من الحمض النووي ترميز الجزء الثابت من سلسلة البولي ببتيد هذه التي تدخل الجسم المضاد.

وما استطاع سوسومو تونيغاوا إظهاره ، وهو ما أدى إلى حصوله على جائزة نوبل. لذا ، ما يحدث أثناء تطور هذه الخلايا البائية هو أن هناك إعادة ترتيب. ويتم إلقاء الكثير من الحمض النووي حولها.

والاستراتيجية الأساسية هي أن تأخذ ، إذا كنت تعتقد أن هذا العمود A ، تأخذ واحدًا من العمود A ، واحدًا من العمود B ، فقط تنتقيهم بشكل عشوائي ، واحد من العمود C هنا ، وتتخلص من كل شيء آخر.

لذلك قد يكون لديك ، على سبيل المثال ، في خلية B واحدة ، قد يكون لديك V32 و D15 و J2 ثم المنطقة الثابتة.

وما بينهما هو intron الذي سيتم تقسيمه في الوقت الذي يعبر فيه الجين. في خلية B أخرى ، قد يكون لديك V11 و D22 و J3. لذلك ، فإن إعادة الترتيب هذه عشوائية بمعنى أي مقطع V يتم اختياره وأي مقطع D يتم اختياره وأي جزء J. لا أقصد أن كل شيء يتحد معًا بطريقة لا يمكن السيطرة عليها تمامًا. ثم يتم حذف باقي الحمض النووي.

نتيجة لذلك ، كل خلية B تعبر عن جسم مضاد واحد فقط. صحيح أنها ثنائية الصبغة ، لكن يتم التعبير عن كروموسوم واحد فقط. هذه هي الطريقة التي يتجنبونها ، يمكنك أن تتخيل أنهم قد يصلون إلى اثنين. لكنهم فقط يصنعون واحدة.

في هذه العملية ، كما ترى ، هذا الجزء عشوائي. علاوة على ذلك ، فإن أحداث الانضمام هي ما أعتقد أنه يمكنك تسميته قذرة.

وهذا يؤدي إلى تباين أكبر مما كنت تتخيله بمجرد النظر إلى عدد المقاطع.

لذا ، ما يفعله هذا الجزء من العملية هو أنه يشرح لماذا يمكن أن يكون للنظام التنوع الموجود به ، لأنه يستخدم هذه العملية التوافقية. إذا كنت تعرف الرقم ، يمكنك حساب عدد المجموعات الممكنة الموجودة.

ولكن بعد ذلك ، هناك الكثير من الاختلاف لأنه عندما يتم ضم الأجزاء الصغيرة التي يتم ربطها معًا تتم بطريقة قذرة بحيث لا يبدو تسلسل الحمض النووي الذي يظهر في مكان حدوث المفاصل مثل أي شيء كان موجودًا في الحمض النووي على الإطلاق. لقد كان شيئًا مثل البوليميراز الذي لم يكن نسخًا صادقًا جدًا وارتكاب الأخطاء أثناء تقدمه. إذن ما يفعله النظام هو أنه لا يحصل على رد. إنه يشرح فقط سبب وجود الكثير من التنوع ، ولماذا يمكنني الذهاب إلى المختبر وتوليف مركب لم يكن موجودًا على هذه الأرض من قبل ، وحقن أرنب به ، ومن المحتمل أن ينتج الأرنب جسمًا مضادًا قادرًا على ندرك أن. هذا لأنه صنع هذه المجموعة الكاملة منهم. وسيكون لديهم جميعًا أسطح مختلفة نوعًا ما. وهم يصنعون الكثير لدرجة أن أحد تلك الأسطح سوف يتناسب مع الجزيء الذي أختبره.

يمكنك أن ترى نوعًا ما ، هذا فقط جزء من الحيلة.

لذا ، كيف تحصل الآن على استجابة مناعية؟ لأن لديك الملايين من هذه الأشياء. لكن ما تحتاجه الآن هو مجموعة كبيرة من الجسم المضاد الذي سيتعرف على العامل الممرض الذي تتعرض له. ومبدأ ذلك لطيف حقًا. إنها عملية تسمى الانتقاء النسيلي.

والفكرة هي أن كل خلية B تعرض عينة من جسمها المضاد على سطحها. لذلك ، قد نفكر في الأمر بهذه الطريقة ، بعد مرور هذه العملية ، لدينا خلية ب واحدة. بالطبع ، هذه طريقة غير متناسبة. ستكون الخلايا ضخمة ، وستكون هذه جزيئات.

لذا فهي صغيرة. لكن سيكون هنا جسم مضاد يمكنه التعرف على المربعات ، على سبيل المثال ، سيكون لهذا الجسم جسم مضاد يمكنه التعرف على المثلث. سيكون لهذا الجسم جسم مضاد يمكنه التعرف على نصف دائرة وما إلى ذلك ، ملايين وملايين من الأشكال المختلفة. لكن هذه الخلايا لا تنقسم. لقد تم صنعهم ، وهم يجلسون هناك فقط.

وبعد ذلك ، عندما تحفزهم باستخدام مستضد ، واستخدمت تلك الكلمة في اليوم الآخر ، فإن المستضد هو أي شيء من شأنه أن يثير استجابة مناعية. يمكن أن تكون قطعة من بروتين غريب ، كربوهيدرات ، أي شيء تقريبًا جزيء صغير صنعته في المختبر. لكن لنفترض أننا عرّضنا هذا الفرد الآن إلى مستضد ، والذي في هذه الحالة يمكن أن يتناسب مع هذا المستقبل. وما يحدث ، إذن ، يتم تحفيز هذا على الانقسام. إذن ما لدينا الآن هو هذه الخلية البائية التي تم لصق هذا المستضد في جيب الربط الخاص به على عينة من الجسم المضاد. وبعد ذلك ، تنقسم الخلايا وينتج عنها مجموعتان. إنها تؤدي إلى ظهور خلايا البلازما ، والتي تكون قصيرة العمر للغاية ، في حدود أيام قليلة.

وما يفعله هؤلاء ، سيبدون هكذا ، ما يفعلونه هو إفراز الأجسام المضادة في البلازما.

إذن ما ينتهي بك الأمر ، إذن ، هو الكثير من هذه الأجسام المضادة التي تتمتع بالضبط بالخصوصية التي تتمتع بها العينة الأصلية على السطح الخارجي لتلك الخلية البائية المعينة. هذا يستغرق بضعة أيام. لذا عندما كنا نتحدث عن اكتشاف الحمض النووي ، كنت أخبرك عن المكورات العقدية ذات الرئة ، وقد أصبت بالمكورات العقدية.

وستكون هناك فترة خمسة أو ستة أيام حيث كان هذا الشخص مريضًا جدًا ، ثم إما أن يعيش أو لم ينجو. إذا نجوا ، فسيكونون قادرين على تكوين استجابة مناعية وإنتاج هذه الأجسام المضادة قبل أن تقتلها البكتيريا. والسبب في أن الأمر يستغرق بضعة أيام هو أنه عندما تبدأ ، يمكن أن يكون هناك خلية B واحدة فقط قادرة على الحصول على جسم مضاد ، وتصنع جسمًا مضادًا قادرًا على التعرف على الكبسولة.

ربما هناك القليل. على أي حال ، لكن كان عددهم ضئيلًا جدًا ، وربما كان هناك الكثير من البكتيريا.

إذن ما كان يجب أن يحدث ، إذن ، هو أن الخلية الأصلية أو عدد صغير من الخلايا التي يمكن أن تتعرف على المكورات العقدية كان لابد من تضخيمها. كان عليهم أن يصنعوا الكثير من خلايا البلازما التي لديها القدرة على صنع الجسم المضاد ، ثم اضطروا إلى إفراز الجسم المضاد في البلازما. وسأخبركم في دقيقة واحدة فقط ببعض الاستراتيجيات التي تستخدم للمساعدة في قتل العامل الممرض.

والسكان الآخرون ، قبل ذهابي إلى هناك بقليل ، هم ما يسمى بخلايا الذاكرة. ليس هناك الكثير من هذه المنتجات المصنوعة ، لكنها طويلة العمر. وهكذا ، ما لديهم هو بالضبط نفس القدرة على صنع نفس الجسم المضاد ، لكنهم لا ينقسمون بنشاط.

سيجلسون هناك فقط ، يطفون في مجرى الدم ، وبعد ذلك إذا تعرضت للمستضد مرة أخرى ، فستحصل على استجابة سريعة جدًا وقوية لأن اختيار العثور على الخلايا التي تحتوي على أجسام مضادة يمكنها التعرف على المستضد قد تم بالفعل تم القيام به.

وهناك بالفعل عدد قليل منهم ، وبعد ذلك يمكنك عمل ذلك ، مرة أخرى ، يحفز ارتباط المستضد هؤلاء الرجال على البدء في الانقسام.

يصنعون الكثير من خلايا البلازما. وبالعودة إلى مبدأ التطعيم ، فإن استجابتك الأولى متواضعة إلى حد ما.

ولكن إذا حصلت على استجابة ثانية ، فإن ما تفعله الآن هو أن خلايا الذاكرة موجودة بالفعل. لديهم خصوصية للتعرف على المستضد المعني. ويمكنك صنع الكثير منهم. لذا ، إذا كنت قد أصبت بجدري الماء عندما كنت صغيرًا ، فلديك خلايا ذاكرة تعرف كيفية التعرف على فيروس جدري الماء.

وبعد ذلك عندما يصاب ابنك بجدري الماء مثلما أصاب طفلي ، لم أصاب بالمرض لأن لدي خلايا ذاكرة قادرة على التعرف على ذلك. حسنًا ، ماذا يحدث إذا حصلت على جسم مضاد؟ كيف يساعد هذا الكائن الحي ، أو في حالتنا شخص مثلك أو أنا ، على تجنب الإصابة بالمرض؟

لذلك هناك استراتيجيتان. واحد قد نفكر فيه هو الربط والحظر. على سبيل المثال ، أنت فيروس ويتم تغطيتك بالأجسام المضادة. الفيروسات: إنه نفس منطق العاثية تمامًا ، باستثناء أنه بدلاً من التأثير على خلية بكتيرية ، فإن الفيروس يمكن أن يصيب إحدى خلايانا.

ولأن الفيروس لديه مستقبلات أو شيء من هذا القبيل ، فإنه يجب أن يتعرف على شيء ما في خليتي ، من أجل الارتباط ثم حقن الحمض النووي الخاص به. لذا إذا كان لدينا جسم مضاد جالس هنا ، فلن يتمكن من إيجاد طريقه إلى الخلية المضيفة.

وبعد ذلك ، هناك طريقتان أخريان. يمكنهم استهداف الدمار. وهناك طريقتان أساسيتان. هناك شيء يسمى النظام التكميلي ، إذا كان قادرًا على التعرف ، على سبيل المثال ، على الخلية البكتيرية والأجسام المضادة التي تلتصق بالخارج ، ما يفعله النظام المتمم هو أنه قادر على عمل مسام صغيرة في غشاء العامل الممرض.

وأعتقد أن أحد الأشياء التي أتمنى أن تتذكرها هو أن أحد أسرار الحياة هو أنه يتعين علينا الاحتفاظ بهذا الغشاء هناك.

علينا أن نحافظ على كل دواخلنا في الداخل ، وبقية العالم في الخارج. لدينا تدرجات أيون الهيدروجين عبر الغشاء.

لذا ، إذا أردت قتل خلية وقمت ، على سبيل المثال ، بإدخال بروتين به ثقب صغير ، وهذا الشيء يجلس ويلتصق بالغشاء ، فإن تلك الخلية قد ماتت. لا يمكن أن تحافظ على التدرج الأيوني ، ويمكن أن تتسرب الأشياء من خلال الفتحة.

إذن فهذه إحدى طرق القضاء عليه. الطرق الأخرى هي الضامة.

هذه أيضًا نوع من خلايا الدم البيضاء جيدة جدًا في التعرف على البكتيريا التي تحتوي على أجسام مضادة ملتصقة بالخارج.وفي الواقع ، كان هذا هو مبدأ ذلك. لدينا العقدية ، ولدينا الكبسولة.

وقد تتذكرون ذلك الفيلم الصغير الذي عرضته عن خلية دم بيضاء كانت تحاول أكلها ، ولم تستطع الحصول على الشيء ، بينما رأينا مثالًا آخر حيث البكتيريا بدون كبسولة ، كان هناك نوع من المبدأ الأول. قيل أن خلية الدم البيضاء كانت قادرة على التعرف على البكتيريا ومن ثم ضغطها داخل فقاعة غشاء. وقلت نوعًا ما على الأقل من حيث المبدأ أن هناك فقاعة صغيرة أخرى بها سموم ، وهي تجمعها معًا بحيث يكون لديك البكتيريا والسم معًا داخل حجرة ما داخل الخلايا ، بحيث تعرف الضامة كيف تقتل البكتيريا إذا كانت أحضره إلى الداخل.

كانت المشكلة في حالة شيء مثل Streptococcus هي القدرة على التعرف عليه لأنه لم يستطع الحصول على تلك الكبسولة.

لذا ، فإن تلك الأجسام المضادة التي صنعها الرجل خلال ذلك الشيء ذي الخمسة أيام تزين الجزء الخارجي من الكبسولة لأن خصوصيتها هي التعرف على الكبسولة والالتزام بها. لكن الضامة ، حتى لو لم تستطع الحصول على البكتيريا بكبسولة ، يمكنها أن تبتلع شيئًا به أجسام مضادة عالقة في الخارج.

وبمجرد دخولها ، يمكن أن تقتل البكتيريا.

في الواقع ، يطلق علماء المناعة على هذه العملية opsinization ، وهي مشتقة من الكلمات اليونانية للتوابل ، مثل وضع الملح على طعامك. وكانت الفكرة أنهم عندما كانوا يعطون هذه الكلمة ، مع هذه الضامة ، التي تحب أكل البكتيريا ، لديهم القليل من التوابل أن لديهم هذه الأجسام المضادة الصغيرة تزين أطرافهم الخارجية.

لذلك هنا يمكنك أن ترى أنه على الأقل في الاستجابة الخلطية كيف تولد الكثير من التنوع. ثم هذا المبدأ لما يسمى بالاختيار النسيلي يحدد الخلية البائية القادرة على صنع جسم مضاد يمكنه التعرف على العامل الممرض أو الجزيء الذي تتعرض له لتضخيم ذلك ، وتكوين الكثير من الأجسام المضادة ، وبعد ذلك يمكن أن تلتصق فقط العامل الممرض مثل الفيروس ويفسده بهذه الطريقة ، أو يمكنه تزيينه إذا كان شيئًا مثل البكتيريا ، ثم يسحب نظامين آخرين قادرين على قتل العامل الممرض. أعني ، إنه نظام رائع للغاية.

بدا الأمر وكأنه خيال علمي عندما سمعت عنه لأول مرة.

عندما سمعت الناس يتحدثون عنها ، كان بإمكان الجميع رؤية مشكلة نظرية المعلومات. كيف تقوم بترميز كل تلك المعلومات بهذه الكمية من الحمض النووي في الخلية؟

الآن نحن نفهم. وهناك جزء آخر سأتركه هنا. ولكن بمجرد اختيار هذا الشيء برمته ، هناك جولة أخرى كاملة من الصقل حيث تقوم الخلايا بنوع من الطفرات الموضعية زوج قاعدي واحد في وقت واحد بالقرب من جيب الربط هذا.

وهم قادرون على صنع ، إذا أعطوا المزيد من الوقت والمزيد من التعرض للمستضد ، فيمكنهم صنع سطح ربط أفضل وأفضل حتى تبدأ في الاقتراب من الحد الأقصى النظري. الآن ، الخلية التائية ، في هذه الحالة تتضمن الخلايا التائية السامة للخلايا ، ولديها جزيء تمييز محدد على سطحها. يطلق عليه مستقبل الخلايا التائية.

وفي هذه الحالة ، يتم إرفاقه.

إذن ، هذا هو غشاء الخلية التائية. وهذا هو السيتوبلازم في الأسفل على هذا الجانب. هناك القليل من البروتين الذي يدخل في ذلك. ثم هناك حلزون ألفا يمر عبره ، ثم مقطع يظهر هكذا. وهناك سلسلة أخرى تفعل الشيء نفسه.

لذلك ، هناك قسمان يمتدان الغشاء.

هذا الشيء مثبت في الغشاء.

ومن ثم فهو في الأساس نفس مبدأ الأجسام المضادة.

هناك منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة.

وللتقريب الأول على أي حال ، فإن المنطق الذي تولد به الخلية مجموعة ضخمة ومتنوعة من مستقبلات الخلايا التائية هو نفس المنطق الذي يكمن وراء تكوين مجموعة كبيرة من الأجسام المضادة المختلفة عن طريق أخذ المقاطع ، والانضمام إليها ، وانتقاءها عشوائيًا من العمود. A ، العمود B ، ثم ضمهم معًا ، قذرًا بالانضمام إلى جميع العمليات الأخرى لزيادة مجموعة التنوع. الآن ، ما تستطيع هذه الخلايا البائية فعله ، إذن ، هذه الخلايا التائية قادرة على القيام به شيء رائع للغاية.

لدينا في خلايانا ، هذه ، على سبيل المثال ، إحدى خلاياي ، نوع صغير من البروتينات التي تعمل كنوع من حالات العرض أو شيء من هذا القبيل. وما يفعلونه هو أنهم يعرضون عينات من جميع البروتينات المختلفة الموجودة بداخلنا في أي لحظة. يتم قلب البروتينات وتقطيعها وإعادة تدوير الأشياء وما إلى ذلك.

لذلك هناك دائمًا القليل من الببتيدات ، وقطع صغيرة من البروتينات حولها.

وحافظة العرض ، إذا صح التعبير ، تحتوي على معقد التوافق النسيجي الرئيسي ، والذي يُختصر عادةً باسم MHC لأنه اسم غير عملي. وهناك العديد والعديد من أليلات MHC في السكان ، مما يعني أن كل منا لديه ، في الغالب ، نوعًا من حافظة العرض المصممة بشكل فردي لإظهار هذه الببتيدات. خاصية هذه الصناديق ، فهي تأخذ قطعة صغيرة من البروتين بطول عدد قليل من الأحماض الأمينية ، وترتبط بعلبة العرض ، وتلتصق بالجزء الخارجي من خليتنا. ولذا لدينا الكثير من هؤلاء. وهكذا على سطح خلايانا توجد حالات عرض معقد التوافق النسيجي الصغيرة الفردية هذه تظهر عينات صغيرة من ببتيدات البروتينات من البروتينات الموجودة بداخلنا.

لذلك ، إذا كان كل شيء على ما يرام ، فإن كل الببتيدات الموجودة في علب العرض هي ملكنا. وسأخبرك بعد دقيقة لماذا لا يسبب ذلك مشكلة. ولكن بعد ذلك ، إذا أصبت بفيروس ، وقام بحقن الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي بداخلك ثم بدأ في التكاثر ، فلديك الآن بعض بروتينات الفيروسات التي لا تنتمي إليك.

يتم تقطيعها إلى قطع ، وتبدأ في الظهور على حالات عرض التوافق النسيجي الرئيسية هذه. لذا ، إذا فكرت هنا ، يمكن أن تكون ، ربما ، قطعة صغيرة من ، دعنا نسميها بروتين ذاتي ، يمكن أن تكون قطعة صغيرة من بوليميريز الحمض النووي الخاص بي أو شيء من هذا القبيل. وفي هذا ، دعنا نقول أن لدينا قطعة صغيرة من البروتين الفيروسي.

لذلك هذا شيء لن يكون موجودًا في العادة.

إذن ما يفعله مستقبل الخلايا التائية هذا هو التعرف عليه ، لذلك هذا ليس ذاتيًا أو غريبًا. ما يفعله مستقبل الخلايا التائية هو أنه يتعرف على هذه الببتيدات الأجنبية. لكنها تفعل ذلك في سياق حالة العرض. وإلا فإن الببتيدات سوف تطفو حولها. لذا ، في جوهرها ، مستقبل الخلايا التائية ، إذا كانت هذه خلية تائية سامة للخلايا ، فيمكنها رؤية حالة العرض الفردية التي تحتوي على القليل من البروتين الفيروسي.

ومن ثم تعلم أنه يجب أن تقتل تلك الخلية لأنها تحتوي على شيء بداخلها لا ينبغي أن يكون هناك. أعني ، إنها استراتيجية وحشية لكنها فعالة للغاية. إذا طبقناه هنا ، فسأذهب إذا وجدت أيًا منكم مصابًا بنزلة برد ، يمكنني فقط أخذ مسدس وإطلاق النار عليك وسيقلل من عدد أيام المرض لبقيتنا لأنه لن ينتشر العدوى.

لكن في جوهرها ، على المستوى الجزيئي ، هذه هي الإستراتيجية. حاول تحديد خلية تحتوي على شيء بداخلها لا ينبغي أن يكون موجودًا ، ثم تقتل الخلايا التائية السامة للخلايا ذلك. واسمحوا لي أن أريكم بضعة أفلام سريعة عن هذا.

في هذه المرحلة ، ستكون هذه آخر هياكل البروتين التي ستراها مني ، على ما أعتقد. إليك تمثيل لتلك الخلية T تمامًا مثل رسم كاريكاتوري كما تراه في كتاب مدرسي.

ها هو. هذا هو جيب الربط هنا.

وهناك القليل من الببتيد الصغير ، تسعة أحماض أمينية من فيروس نقص المناعة المكتسبة هنا. قام شخص ما بعمل هيكل بلوري ، وكان قادرًا على حل ذلك. وإذا نظرت إليها في ثلاثة أبعاد ، سترى مدى جمال هذا الجيب الصغير الملزم والببتيد هناك.

لذلك الجزء الأحمر هو قطعة الطباشير ، والجزء الآخر هو ما أصفه بيدي. إنه ليس تشبيهًا سيئًا ، في الواقع ، حتى على المستوى الهيكلي. وبعد ذلك ، هذا تمثيل آخر.

هذا نوع من إظهار اليد بداخلها قطعة من الببتيد.

وبعد ذلك تكون الخلية التائية قادرة على رؤية هذا الشيء برمته في التعرف عليه.

وإذا نظرت إليها في شكل هيكلي ، ها هو الببتيد الصغير. هذا هو الجزء ، حقيبة العرض التي تنظر إليها. وها هو مستقبل الخلايا التائية مناسب الآن لرؤية الببتيد في سياق مستضد التوافق النسيجي الرئيسي. ومرة أخرى ، كل هذه الأشياء مكملة بشكل جميل على مستوى ثلاثي الأبعاد.

مرة أخرى ، في قلب هذا هو مبدأ الأسطح التكميلية الملائمة معًا والتي تكمن وراء الكثير من علم الأحياء. ما هذا؟

هذه خلية ورمية. هذه هي الخلايا التائية السامة للخلايا التي أدركت أن هذه الخلية الورمية تفعل شيئًا لا ينبغي أن تفعله الخلية الطبيعية. وهي تهاجمها وتقتلهم. لذلك ، لا تساعدنا الاستجابة المناعية الخلوية في مقاومة أشياء مثل العدوى من الفيروسات والبكتيريا فحسب ، بل ستساعد أيضًا في الوقاية من السرطان. لذلك من الواضح أنه يجب أن يكون هناك بعض الحيلة هنا لماذا لا نرى الببتيدات الخاصة بنا. هذه هي الذات مقابل اللاذات وهي مبدأ بسيط نسبيًا.

لذا ، فإن التمييز بين الذات وغير الذات يمثل مشكلة في هذا الجزء بأكمله من الجهاز المناعي.

وهذا هو المبدأ. أثناء مرحلة التطور الجنيني ، تصنع الخلية ، كما أعتقد ، الكائن الحي ، الافتراض. أعني من الواضح أنه لا يفكر في ذلك.

هذه طريقة لفهم ما يحدث.

يفترض عدم وجود مسببات الأمراض.

أي خلية B أو T تتعرف على شيء ما يجب أن تتعرف على نفسها.

وهكذا ، فإنه يحذف تلك الخلايا البائية والتائية. يتم إعطاء هذه العملية اسمًا.

إنه يسمى التعليم. ويحدث في هذا العضو الذي يسمى الغدة الصعترية. لذلك ، وبعد الولادة ، ثم يتحول. والآن الخلايا B و T ، إذا تعرفت على شيء ما ، فإن الجسم يفترض أنه يجب أن يكون أحد مسببات الأمراض. ويذهب بعد ذلك.

لدينا هذا المرض البشري الضخم الذي ينحرف فيه: التهاب المفاصل الروماتويدي ، أو التصلب المتعدد هي الحالات التي انهارت فيها الذات مقابل عدم التعرف على الذات. حسنًا ، على سبيل المثال التصلب المتعدد ، وهو مرض شديد الصعوبة ، لأن هناك تدهورًا تدريجيًا في الجهاز العصبي.

وما يحدث هو أن جسم الشخص الذي يعاني من هذا يتصاعد استجابة مناعية ضد الغمد الذي يغطي الأعصاب ، وبعد ذلك يتم تدمير هذا الغلاف ، ويبدأ الجهاز العصبي ، شخص مصاب بالتصلب المتعدد ، في الانهيار. وهكذا ، إذا فقدت هذه الذات مقابل غير الذات ، فإنك تحصل على ما يسمى بأمراض المناعة الذاتية. ربما سمعت هذه العبارة. انه مهم جدا.

إنه أمر صعب للغاية إذا كان لديك واحد من هؤلاء. لكن هذا ما يكمن في قلبها. وما زال الناس لا يعرفون ، ولكن هناك بالتأكيد بعض الأدلة على أن بعضًا من هؤلاء قد تسبب فيه عدوى بكتيرية. لذا ، من الممكن أنه ربما بدا بروتين بكتيري قريبًا بدرجة كافية من أحد البروتينات الخاصة بك ، أنه بطريقة ما حصلت على أجسام مضادة للبكتيريا ، ثم اتضح أنه يمكن أيضًا التعرف على شيء ما في جسمك.

هناك بعض الأمراض المناعية الأخرى التي ربما سمعت عنها ، الطفل في شكل فقاعة. هناك عدد قليل من الأشخاص الذين ولدوا وليس لديهم أي استجابة مناعية على الإطلاق لأن إحدى القطع الأساسية لممارسة رياضة الجمباز التي تحدثت عنها ليست موجودة.

هؤلاء الناس ليس لديهم الخلايا البائية أو الخلايا التائية. يموتون ما لم يكونوا محصنين تمامًا من كل شيء آخر. وهذه واحدة من تلك الحالات عند العلاج الجيني ، إذا تمكنت من إدخال هذا الجين إلى هذا الشخص ، فسيكون لديه جهاز مناعي ويمكنه أن يعيش.

هناك أنواع أخرى من النقص المناعي أقل شدة ، ولكن مع ذلك ، سيكون الناس عرضة للإصابة.

الأمر الآخر الذي تحدثت عنه بالفعل ، ولكن الآن يمكنك أن ترى في سياق آخر هو الإيدز ، متلازمة نقص المناعة المكتسب.

وقلت لك ما يفعله فيروس HIV هو أنه يحقن الحمض النووي الريبي الخاص به.

هذا يجعل نسخة الحمض النووي. يذهب إلى البروتين. الخلايا التي تؤثر على نوع خاص من الخلايا التائية تسمى الخلايا التائية المساعدة.

ما لا يهم كثيرًا ، ولكن المهم معرفته هو أنهم ضروريون لكلا فرعي الجهاز المناعي.

يلعبون أدوارًا في الاستجابة الخلطية والاستجابة الخلوية.

لذا ، فإن الشخص المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية ، ما يحدث هو أن الفيروس يتكاثر في هذه الخلايا التائية المساعدة. وبالتالي فإن جهاز المناعة لديهم يتدهور ببطء وببطء. وآخر شيء ، لن أجد وقتًا للحديث عنه ، ولكن إذا كان لديك حساسية ، فهذا رد فعل مبالغ فيه من جهاز المناعة. إذن هذه هي محاضرتي الأخيرة.

يجب أن أترككم تذهبون يا رفاق. لقد كان من دواعي سروري أن أتحدث إليكم. شرف حقيقي أن ألتقي بالعديد منكم. وقد بذل الكثير منكم الكثير من الجهد في هذه الإجابات الصغيرة. أنا حقا ، حقا أقدر ذلك.

بالنسبة لأولئك الذين يفضلون عدم التواجد هنا ، آمل أنه في مكان ما على الخط عندما تواجه حالة طبية تتعامل مع والديك ، أو طفلك ، أو نفسك ، أيا كان ، أن بعض الأشياء التي سمعتها ستظهر من جديد لمساعدتك في تلك القرارات. وأتمنى لك كل التوفيق لبقية الدورة ، وبقية حياتك المهنية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وما بعدها. شكرا جزيلا. وأثناء مغادرتي أيضًا ، كان من دواعي سروري وجود طاقم تدريس رائع.

لا أعتقد أنكم تعرفون يا رفاق مدى صعوبة عملهم وراء الكواليس ، ولكن شكرًا لكم جميعًا لكونكم معي.


الذاكرة المناعية المخاطية

تتمايز مجموعة فرعية من الخلايا التائية والخلايا البائية للجهاز المناعي المخاطي إلى خلايا ذاكرة تمامًا كما هو الحال في الجهاز المناعي العام. عند إعادة غزو نفس نوع الممرض ، تحدث استجابة مناعية واضحة في موقع الغشاء المخاطي حيث ترسب العامل الممرض الأصلي ، ولكن يتم تنظيم دفاع جماعي أيضًا داخل نسيج مخاطي مترابط أو مجاور. على سبيل المثال ، فإن الذاكرة المناعية لعدوى في تجويف الفم قد تثير أيضًا استجابة في البلعوم إذا تعرض تجويف الفم لنفس العامل الممرض.

طبيب لقاحات

يتضمن التطعيم (أو التحصين) إعطاء ، عادة عن طريق الحقن كما هو مبين في الشكل 3 ، مستضد (مستضدات) غير معدية مشتق من مسببات الأمراض المعروفة. يتم تقديم مكونات أخرى ، تسمى المواد المساعدة ، بشكل متوازٍ للمساعدة في تحفيز الاستجابة المناعية. الذاكرة المناعية هي سبب عمل اللقاحات. من الناحية المثالية ، فإن تأثير التطعيم هو استنباط ذاكرة مناعية ، وبالتالي مقاومة مسببات أمراض معينة دون أن يعاني الفرد من عدوى.

الشكل 3. يتم إعطاء اللقاحات غالبًا عن طريق الحقن في الذراع. (الائتمان: مصور البحرية الأمريكية & # 8217s زميل طيار مبتدئ كريستوفر دي بلاشلي)

يشارك أخصائيو اللقاحات في عملية تطوير اللقاح من الفكرة الأولية إلى توفر اللقاح المكتمل. يمكن أن تستغرق هذه العملية عقودًا ، ويمكن أن تكلف ملايين الدولارات ، ويمكن أن تنطوي على العديد من العقبات على طول الطريق. على سبيل المثال ، تحفز اللقاحات المحقونة جهاز المناعة ، مما يؤدي إلى إنتاج مناعة خلطية وخلوية ، ولكن ليس لها تأثير يذكر على استجابة الغشاء المخاطي ، مما يمثل تحديًا لأن العديد من مسببات الأمراض تترسب وتتضاعف في حجرات الغشاء المخاطي ، والحقن لا يوفر الذاكرة المناعية الأكثر كفاءة لهذه العوامل المرضية. لهذا السبب ، يشارك أخصائيو اللقاحات بنشاط في تطوير لقاحات جديدة يتم تطبيقها عن طريق طرق توصيل عبر الأنف أو الهباء الجوي أو عن طريق الفم أو عبر الجلد (يتم امتصاصها من خلال الجلد). الأهم من ذلك ، أن اللقاحات التي يتم تناولها بواسطة الغشاء المخاطي تنتج كلا من المناعة المخاطية والجهازية وتنتج نفس المستوى من مقاومة الأمراض مثل اللقاحات المحقونة. حاليًا ، يتوفر إصدار من لقاح الأنفلونزا داخل الأنف ، ويمكن إعطاء لقاح شلل الأطفال والتيفوئيد عن طريق الفم ، كما هو موضح في الشكل 4.

الشكل 4. يمكن إعطاء لقاح شلل الأطفال عن طريق الفم. (الائتمان: تعديل العمل من قبل اليونيسف Sverige)

وبالمثل ، يتم تكييف لقاح الحصبة والحصبة الألمانية لتوصيل الهباء الجوي باستخدام أجهزة الاستنشاق. في نهاية المطاف ، يمكن هندسة النباتات المعدلة وراثيًا لإنتاج مستضدات لقاح يمكن أن تؤكل لتمنح مقاومة للأمراض. قد تتكيف لقاحات أخرى مع التطبيق المستقيم أو المهبلي لإثارة استجابات مناعية في الغشاء المخاطي للمستقيم أو الجهاز البولي التناسلي أو الغشاء المخاطي التناسلي. أخيرًا ، يمكن تكييف مستضدات اللقاح مع التطبيق عبر الجلد حيث يتم كشط الجلد قليلاً واستخدام الإبر الدقيقة لاختراق الطبقة الخارجية. بالإضافة إلى حشد الاستجابة المناعية المخاطية ، فإن هذا الجيل الجديد من اللقاحات قد ينهي القلق المرتبط بالحقن ، وبالتالي يحسن مشاركة المريض.


بيولوجيا إنتاج IgE: تمايز خلايا IgE وذاكرة استجابات IgE

يعتمد إنتاج خلايا البلازما طويلة العمر وخلايا الذاكرة B التي تنتج أجسامًا مضادة عالية التقارب على نضج استجابات الخلايا البائية في المراكز الجرثومية. هذه العمليات ضرورية لحماية طويلة الأمد بوساطة الأجسام المضادة ضد العدوى. تعتبر الأجسام المضادة IgE مهمة للدفاع ضد الطفيليات والسموم ويمكنها أيضًا التوسط في المناعة المضادة للورم. ومع ذلك ، فإن IgE عالي التقارب هو أيضًا السبب الرئيسي المسؤول عن مظاهر أمراض الحساسية ، بما في ذلك الحساسية المفرطة التي تهدد الحياة. وبالتالي ، يجب تنظيم توليد IgE عالي التقارب بإحكام. كشفت الدراسات الحديثة لبيولوجيا الخلايا IgE B عن آليتين تحد من استجابات ذاكرة IgE عالية التقارب: أولاً ، الخلايا البائية التي تحولت مؤخرًا إلى إنتاج IgE مبرمجة للتمايز بسرعة إلى خلايا البلازما وخلايا البلازما والثاني ، مركز IgE الجرثومي ، وخلايا المركز الجرثومية. عابرة وموت الخلايا المبرمج للغاية. في مقابل هذه العمليات ، نعلم الآن أن خلايا IgG B المشتقة من المركز الجرثومي يمكن أن تتحول إلى إنتاج IgE ، لتصبح خلايا بلازما منتجة لـ IgE بشكل فعال. في هذا الفصل ، سنناقش المسارات الجزيئية والخلوية الفريدة التي تدخل في تكوين الأجسام المضادة IgE.


الاستجابات المناعية الأولية والثانوية

تسمى الخلايا الليمفاوية B و T التي لم تصادف مستضدًا بعد بالخلايا B الساذجة والخلايا التائية الساذجة. تتكاثر الخلايا البائية الساذجة التي تصادف المستضد وتتمايز إلى نوعين من الخلايا: خلايا البلازما التي تفرز الأجسام المضادة وخلايا الذاكرة ب.

تشكل خلايا البلازما أساس الاستجابة المناعية الأولية ، وهي استجابة الجهاز المناعي لمستضد يصادفه الحيوان لأول مرة. تتميز الاستجابة الأولية بمرحلة تأخر مميزة ، حيث تتكاثر الخلايا البائية الساذجة وتتمايز إلى خلايا بلازما وخلايا ذاكرة.

بعد ذلك ، يرتفع مستوى الأجسام المضادة في المصل لوغاريتميًا ، ويصل إلى ذروته في حوالي اليوم 14 ، ويبقى عند الهضاب لبعض الوقت ، ثم يبدأ في الانخفاض عندما تبدأ خلايا البلازما في الموت. تبقى خلايا الذاكرة في G0 المرحلة ، ولها عمر أطول بكثير من خلايا البلازما ، تستمر بعض خلايا الذاكرة مدى حياة الفرد.

لذلك ، عندما يواجه الحيوان نفس المستضد مرة ثانية ، تستجيب مجموعة خلايا الذاكرة بسرعة لبدء إفراز الجسم المضاد. تبلغ مستويات الأجسام المضادة ذروتها في حوالي 7 أيام ، ومستوى الجسم المضاد أعلى بحوالي 100 إلى 1000 ضعف من ذلك في الاستجابة الأولية.

تسمى الاستجابة المناعية التي يركبها الحيوان لمستضد ، والتي يواجهها مرة ثانية ، الاستجابة المناعية الثانوية.إن تعداد خلايا الذاكرة B الخاصة بمستضد معين أكبر بكثير من مجموعة الخلايا B الساذجة المقابلة ، وهذا يفسر بعض الاختلافات بين الاستجابات المناعية الأولية والثانوية (الشكل 41.4).

بطريقة مماثلة ، فإن التعرف على مركب مستضد-معقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة خلية لمفاوية تائية ناضجة معينة يؤدي إلى تكاثرها وتمايزها في الخلايا الليمفاوية التائية.ح الخلايا و CTLs (الخلايا المستجيبة) وفي خلايا الذاكرة.

تنتج الخلايا المستجيبة الاستجابة المناعية الأولية ، والتي تكون أبطأ نسبيًا ، وتستغرق حوالي 10-14 يومًا في الفئران لرفض طعم جلدي في المقام الأول. ولكن عندما يتم تطعيم أنسجة الجلد من نفس المصدر في المرة الثانية ، يتم رفضها في حوالي 7-9 أيام بسبب العمل الأسرع لخلايا الذاكرة التائية.


العوامل والآليات داخل الخلايا

ترتبط العديد من العوامل والآليات داخل الخلايا ببرمجة خلايا بلازما الذاكرة. معًا ، يبنون شبكة معقدة تتحكم في الوظائف البيولوجية المختلفة لخلايا بلازما الذاكرة ، بما في ذلك تمايزها وصيانتها وموتها بالإضافة إلى تخليق وإفراز الأجسام المضادة. هذه العوامل والآليات داخل الخلايا لها وظائف معقدة وتؤثر على بعضها البعض. قد يفسر هذا لماذا أسفرت بعض الدراسات عن نتائج واستنتاجات متضاربة. المسارات الحقيقية ، لا سيما كيفية تواصل هذه العوامل والآليات داخل الخلايا مع العوامل خارج الخلية ، ليست مفهومة بشكل شامل. هنا ، نركز على بعض العوامل والآليات التي تم وصفها مؤخرًا والتي تعتبر مرتبطة ببقاء خلايا بلازما الذاكرة وصيانتها.

العوامل المرتبطة بالتمايز

يتطلب تمايز الخلايا البائية المنشطة إلى خلايا بلازما تغييرات تعبيرية منسقة في مئات الجينات. يعد عامل الإنترفيرون التنظيمي 4 (IRF4) ، وبروتين النضج 1 الناجم عن الخلايا الليمفاوية B (Blimp-1) ، وبروتين ربط X-box 1 (XBP-1) من أهم عوامل النسخ الثلاثة التي توجه برنامج تطوير خلايا البلازما (17 ، 97). مطلوب IRF4 لإعادة تركيب مفتاح الفئة ، وتشكيل الخلايا B الجرثومية (GC) ، وتمايز خلايا البلازما (98 & ​​# x02013100). تعتمد وظائف IRF4 على الجرعة. المستويات المنخفضة من IRF4 أو حتى الحث العابر لـ IRF4 كافية للحث على تكوين خلايا GC B ، بينما تعزز التركيزات العالية من IRF4 توليد خلايا البلازما وتعادي مصير GC عن طريق قمع Bcl6 وعن طريق تنشيط كل من Blimp1 و Zbtb20 (إصبع الزنك والبروتين 20 المحتوي على المجال BTB) (17 ، 100 ، 101). لقد ثبت أن خلايا البلازما الموجودة في نخاع عظم الفأر اختفت فورًا بعد التعطيل المشروط Irf4، وأن التأثير يمكن أن يستمر طوال فترة المراقبة الكاملة لعدة أسابيع (102). لذلك ، بالإضافة إلى العيوب في تكوين خلايا GC B (100) وتمايز خلايا البلازما الناجم عن فقدان IRF4 ، تشير النتائج المتاحة إلى أن IRF4 يلعب دورًا أساسيًا في بقاء خلايا بلازما الذاكرة ، ربما عن طريق تنظيم بعض جزيئات البقاء الرئيسية ، مثل ابيضاض الدم في الخلايا النخاعية 1 (Mcl-1) (102).

Blimp-1 هو منظم نسخ & # x0201Cmaster & # x0201D ضروري لتمايز خلايا البلازما (103 ، 104). أثناء انتقال الخلية B إلى خلية البلازما ، يتم تنظيم 648 جينًا و 424 جينًا. ينشط Blimp-1 38٪ (245) من هذه الجينات المنتظمة ويقمع 41٪ (105) من الجينات الخاضعة للتنظيم (106). ينظم بشكل مباشر العديد من عوامل النسخ وبرامج الجينات المهمة لتسهيل حالة ما بعد الانقسام لخلايا البلازما الناضجة (17 ، 107 ، 108). ضمن سلالة الخلايا البائية ، يتم التعبير عن Blimp-1 حصريًا في خلايا البلازما ، ويكون تعبيره أعلى في خلايا بلازما الذاكرة الناضجة مقارنة بخلايا البلازما قصيرة العمر (البلازما) (109). باستخدام نموذج الفأر الناقص المشروط من Blimp-1 ، تم إثبات أن Blimp-1 ضروري للحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة في نخاع العظام وللحفاظ على المدى الطويل من الغلوبولين المناعي الخاص بمستضد معين في مصل الدم. في نموذج الفأر هذا ، يتناقص عدد خلايا بلازما الذاكرة في نخاع العظام بمقدار 4 أضعاف ، مما يؤدي إلى انخفاض في مستويات IgG1 الخاصة بالمستضد في المصل من 3 إلى 4 أسابيع بعد تعطيل تنشيط Prdm1، الذي يشفر Blimp-1 (110). ومع ذلك ، باستخدام نموذج فأر مراسل GFP لتتبع خلايا البلازما بدقة أعلى ، أظهرت دراسة أخرى مؤخرًا أن أعداد خلايا البلازما في نخاع العظام والطحال تظل مستقرة لعدة أسابيع على الرغم من نقص Blimp-1 ، على الرغم من أن فقدت خلايا البلازما التي تعاني من نقص في Blimp-1 قدرتها على إفراز الأجسام المضادة (102). تم الحصول على نتائج مماثلة بعد نقل الخلايا البائية من هذه الفئران إلى الفئران Rag1 & # x02212 / & # x02212 التي تعاني من نقص الخلايا B و T بعد تعطيل Blimp-1 الشرطي. علاوة على ذلك ، تشير هذه الدراسة إلى أن Blimp-1 ضروري لإنشاء نسخة كاملة لخلايا البلازما ولكن بمجرد إنشائها ، يتم الاحتفاظ بهوية خلايا البلازما بشكل مستقل عن Blimp-1 (102).

العوامل المرتبطة بالإجهاد في شبكية الإندوبلازمية

تفرز خلايا بلازما الذاكرة باستمرار الأجسام المضادة التي تسمح لجهاز المناعة بالحفاظ على ذاكرة مناعية خلطية مستقرة على مدى فترات طويلة (8). للحفاظ على مستويات مستقرة في مصل الدم ، تقوم خلية بلازما بإفراز حوالي 10 3 أجسام مضادة في الثانية ، حوالي 2 نانوغرام في اليوم (111 ، 112). للحفاظ على هذا التركيب الواسع النطاق والمستقر للأجسام المضادة والقدرة الإفرازية ، تتطلب خلايا البلازما آلية متخصصة ونشاطًا استقلابيًا. الشبكة الإندوبلازمية (ER) هي العضية الرئيسية لتخليق وطي البروتينات المفرزة والغشائية. خلايا البلازما لديها إجهاد ER مستمر. عندما تتجاوز متطلبات طي البروتين قدرة معالجة ER ، تؤدي البروتينات المتراكمة غير المطوية والمفتوحة إلى استجابة البروتين غير المطوية (UPR) ، مما يؤدي إلى تعديل تخليق البروتين وتعزيز قدرة طي ER بالإضافة إلى زيادة تدهور البروتينات غير المطوية. والتكوين الحيوي ER المحسن (113 ، 114). ومع ذلك ، عندما تفشل هذه المحاولات ويكون إجهاد ER بلا هوادة ، تتحول إشارات UPR عادةً إلى الوضع المؤيد للاستماتة المعروف باسم UPR الطرفي (115). العامل المؤيد لاستماتة الخلايا (بروتين متماثل C / EBP) هو علامة مميزة لموت الخلايا المبرمج الناتج عن UPR.

هناك ثلاثة أذرع تنظيمية للاستعراض الدوري الشامل: PERK (بروتين كيناز RNA المنشط (PKR) مثل ER كيناز) ، ATF6 & # x003B1 (عامل النسخ 6 & # x003B1) ، و IRE1 (الإنزيم 1 الذي يتطلب الإينوزيتول) (113). على الرغم من أن الخلايا البائية الناضجة تعبر عن مستويات عالية من PERK و ATF6 & # x003B1 ، من الناحية الفسيولوجية ، يمكن الاستغناء عن كل من PERK و ATF6 & # x003B1 لتمايز خلايا البلازما وإفراز الغلوبولين المناعي والبقاء على قيد الحياة (116 ، 117). يشارك Blimp-1 بشكل وثيق في الاستعراض الدوري الشامل. ينظم بشكل مباشر Atf6 و 38٪ من جينات المصب للاستعراض الدوري الشامل (102). كمكون لفرع IRE1 ، يعد XBP-1 عامل نسخ مهمًا مرتبطًا بـ UPR ، والذي يحفز نسخ مجموعة متنوعة من المرافقات الجزيئية المقيمة في ER وإنزيمات طي البروتين التي تعمل معًا لزيادة حجم وظيفة ER (118) ). بالإضافة إلى ذلك ، فإن تحريض Xbp1، وهو المصب من Blimp-1 ، مطلوب لهذا التوسع الملحوظ في ER وزيادة تخليق البروتين (119). XBP-1 مطلوب لتوليد خلايا البلازما. في الفئران التي تعاني من نقص XBP-1 ، تكون مستويات الغلوبولين المناعي منخفضة وخلايا البلازما غائبة بشكل ملحوظ (120). ومع ذلك ، تشير الدراسات اللاحقة إلى أن XBP-1 مطلوب بشكل أكثر تحديدًا لإنتاج الغلوبولين المناعي (121 & # x02013123). التعطيل المشروط لـ Xbp1 ليس له تأثير على حجم مجموعة خلايا البلازما ، بينما يؤدي نقص XBP-1 في خلايا بلازما نخاع العظم إلى انخفاض عالمي في نصوص الغلوبولين المناعي وتعبير البروتين الذي يرتبط بانخفاض إفراز الغلوبولين المناعي (102) ، ولكن ليس له تأثير مباشر على صيانة خلايا بلازما الذاكرة. استنادًا إلى الأدلة الحالية ، يبدو أن الأذرع الرئيسية الثلاثة للاستعراض الدوري الشامل لا تؤثر بشكل مباشر على بقاء خلايا بلازما الذاكرة وطول عمرها.

يرتبط مركب أكسيد النيتريك المحرض (iNOS) ، والذي يمكن تحريضه بواسطة XBP-1 (124) ، بوظائف فسيولوجية مختلفة للثدييات ، بما في ذلك إجهاد ER. تم العثور على iNOS لتعديل مكونات الاستعراض الدوري الشامل. العديد من مستويات mRNA المتعلقة بإجهاد ER أقل بشكل ملحوظ في خلايا البلازما التي تعاني من نقص iNOS (125). يتسبب كل من نقص iNOS وعلاجات مثبطات iNOS في قصر عمر خلايا البلازما في المختبر و في الجسم الحي. يتم تخفيض أعداد خلايا البلازما في ذاكرة النخاع العظمي بشكل كبير في الفئران التي تعاني من نقص iNOS والفئران البرية التي عولجت بمثبطات iNOS ، ويصاحب هذا الانخفاض انخفاض كبير في مستويات الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد. يشير تأثير iNOS على ER إلى أن له تأثيرًا على بقاء خلايا البلازما. تشير النتيجة التي تفيد بأن iNOS مطلوب أيضًا لاستجابات خلايا البلازما لـ IL-6 و APRIL إلى مساهمة إضافية لـ iNOS في الحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة (125 ، 126).

نظام آخر مرتبط بإجهاد ER هو نظام ubiquitin-proteasome ، وهو المسؤول عن تحلل البروتينات غير الضرورية وغير المنتظمة داخل الخلية. يمكن أن يثبط بورتيزوميب وظيفة البروتوزوم ويحث على الاستنفاد الفعال لخلايا البلازما ، بما في ذلك خلايا بلازما الذاكرة ، في فئران الذئبة (127). بعد علاج بورتيزوميب ، تزيد مستويات الرنا المرسال من Chop ، وهي علامة مميزة للمحطة UPR النهائية ، 40 ضعفًا في خلايا البلازما الطحالية و 20 ضعفًا في خلايا بلازما نخاع العظم ، مما يؤدي إلى تحريض UPR النهائي وموت الخلايا. آلية أخرى تساهم في موت الخلايا الناجم عن بورتيزوميب هي تثبيط نشاط عامل النسخ المضاد لموت الخلايا المبرمج NF-kB (127).

الالتهام الذاتي

نظرًا لتراكم البروتينات غير المطوية في ER ، تعمل الالتهام الذاتي كعملية تكيفية حاسمة & # x0201_الأكل الذاتي & # x0201D التي تغلف البلعمة الذاتية المكونات الخلوية وتحللها ، وبالتالي تخفف من إجهاد ER. على غرار استجابة البروتين غير المطوية ، يمكن أن يؤدي الالتهام الذاتي إلى بقاء الخلية أو موت الخلية (114). الالتهام الذاتي هو عملية تقويضية مرتبطة بالنشاط الليزوزومي. هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الالتهام الذاتي: الالتهام الذاتي الكلي ، والالتهام الذاتي بوساطة المرافق (CMA) ، والالتهام الجزئي. البلعوم الجزئي ينطوي على الانقلاب المباشر للغشاء الليزوزومي. جالالتهام الذاتي بوساطة هابرون ينطوي على الانتقال المباشر للبروتينات إلى الجسيمات الحالة. التهاب الكلية يؤدي إلى تكامل المادة السيتوبلازمية في الحويصلات التي تندمج في النهاية مع الجسيمات الحالة ، فهي مركزية لاستتباب الخلايا الليمفاوية ، والتي تخضع لسيطرة منتجات الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية (ATG) (128). باستخدام الفئران التي Atg5 يتم حذفه بشكل مشروط في الخلايا الليمفاوية B ، وتقل استجابات الأجسام المضادة بشكل كبير أثناء التحصين النوعي للمستضد ، والعدوى الطفيلية ، والتهاب الغشاء المخاطي (129). وعلاوة على ذلك، Atg5- تحتفظ الخلايا البائية الناقصة بالقدرة على إنتاج الغلوبولين المناعي والخضوع لعملية إعادة تركيب التبديل الطبقي ، ولكنها ضعيفة في قدرتها على التمايز النهائي إلى خلايا البلازما ، وبالتالي فهي غير قادرة على تكوين استجابة فعالة للأجسام المضادة ، نظرًا لأن إجمالي عدد خلايا البلازما في الطحال وتكون الغدد الليمفاوية المساريقية منخفضة بشكل ملحوظ بعد التحصين (129). ومع ذلك ، دراسة أخرى مع Atg5أظهر نموذج الفأر الذي يعاني من نقص في أن عدد خلايا البلازما الخاصة بالمستضد في الطحال مشابه لمجموعة التحكم بعد 14 يومًا من التحصين (130). تتمتع خلايا بلازما الذاكرة المأخوذة من نخاع العظم بنشاط ذاتي أعلى من الخلايا البائية. Atg5- خلايا البلازما ذات النقص لديها ER أكبر وأكثر إشارات إجهاد ER ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن Blimp-1 والغلوبولين المناعي ، وزيادة إفراز الأجسام المضادة (130). يرتبط تخليق الغلوبولين المناعي المعزز بموت المزيد من خلايا البلازما الطافرة. المحصنين Atg5الفئران التي تعاني من نقص لديها استجابات GC طبيعية ، ولكن انخفاض بنسبة 90٪ في خلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم الخاصة بالمستضد ، مما يدل على أن Atg5 مطلوب على وجه التحديد للحفاظ على خلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم (130). وبالمثل ، فإن في المختبر أظهرت الدراسة أن نقص الالتهام الذاتي يسبب زيادة كبيرة في موت خلايا بلازما الفئران وأنه بعد سنة واحدة من التحصين ، تمتلك الفئران التي تعاني من نقص Atg5 عددًا أقل من خلايا بلازما الذاكرة الخاصة بمستضد معين في نخاع العظام مقارنة بالفئران البرية (131). ). كشفت دراسة أخرى باستخدام نموذج المناعة الذاتية الذي يعاني من نقص الالتهام الذاتي لدى الفئران أن الانخفاض في خلايا بلازما الذاكرة في نخاع العظام يترافق مع انخفاض في مستويات الأجسام المضادة لـ dsDNA IgG في الدم (132). تؤكد هذه النتائج أن الالتهام الذاتي مهم لصيانة خلايا بلازما الذاكرة. حتى الآن ، مساهمة عوامل الالتهام الذاتي الأخرى غير معروفة.

الأيض

نظرًا لأنها تتطلب إفراز كميات كبيرة من الأجسام المضادة للجليكوزيلات ، والتي تستهلك 90٪ من استخدامها للجلوكوز ، فإن خلايا البلازما لديها ضغط استقلابي وطاقة مرتفع. يمكن لخلايا بلازما الذاكرة البشرية والفأرية أن تشغل بقوة التنفس المعتمد على البيروفات وتستهلك المزيد من الجلوكوز ، وهو أمر ضروري لتوليد البيروفات. استهداف ناقلات بيروفات الميتوكوندريا Mpc1 و Mpc2 في المختبر يقلل من بقاء خلايا بلازما الذاكرة بشكل ملحوظ (133). الشرط MPC2ينتج عن الفئران التي تعاني من نقص في خلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم وانخفاض مماثل في عدادات الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد في مصل الدم. تشير هذه النتائج إلى أن امتصاص الجلوكوز واستيراد بيروفات الميتوكوندريا يعززان استمرار خلايا بلازما الذاكرة على المدى الطويل (133 ، 134). ومن المثير للاهتمام أن الجلوكوز يمكن أن يثبت التعبير عن Mcl-1 (135 ، 136) ، وهو أمر ضروري لبقاء خلايا بلازما الذاكرة (انظر أدناه). تساهم العناصر الغذائية الأخرى إلى جانب الجلوكوز أيضًا في وظائف خلايا البلازما. الأحماض الأمينية هي أساس تخليق الأجسام المضادة. يتم التحكم في تعبير CD98 ، وهو وحدة فرعية شائعة للعديد من ناقلات الأحماض الأمينية وبالتالي علامة على توفر الأحماض الأمينية ، بواسطة عامل النسخ Blimp-1 ويتم التعبير عنه بشكل كبير جدًا في خلايا البلازما ، وخاصة خلايا بلازما الذاكرة (64 ، 102 ، 117) . يؤدي نقص CD98 إلى عيوب شديدة في الأجسام المضادة ، ويساهم الالتهام الذاتي في استقلاب الأحماض الأمينية حيث يتم إعادة تدوير المكونات الخلوية ، حيث يكون نشاط الالتهام الذاتي أعلى في خلايا بلازما الذاكرة مقارنة بالبلازما (117). تشارك عملية التمثيل الغذائي للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) التي تنتجها ميكروبيوتا الأمعاء في تمايز خلايا البلازما وتعزز استجابات الجسم المضاد المضاد الخاص بمستضد معين (137).

يشارك Ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase 1 (ENPP1) ، الذي تم تحديده لأول مرة على أنه غشاء alloantigen ، في إنتاج الطاقة المشتقة من ATP. يزداد تعبير ENPP1 تدريجيًا أثناء تمايز الخلايا البائية إلى خلايا البلازما ، وتظهر خلايا بلازما نخاع العظم تعبيرًا أعلى لـ ENPP1 من نظيراتها الطحالية في كل من الفئران والبشر. علاوة على ذلك ، تعبر خلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم عن ENPP1 بمقدار ضعفين أكثر من البلازما (138). لا يؤثر نقص ENPP1 على تكوين GC أو انتقال البلازما. ومع ذلك ، فإن خلايا البلازما المقيمة في نخاع العظام Enpp1 & # x02212 / & # x02212 تستهلك الفئران كمية أقل من الجلوكوز ، كما أن تواتر خلايا بلازما الذاكرة الخاصة بالمستضد أقل بشكل ملحوظ في نخاع العظام مقارنة بالضوابط البرية (138). خلايا البلازما التي تعاني من نقص ENPP1 لها مسار ضعيف لتحلل السكر ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات إنتاج الطاقة. بالنظر إلى تعبير ENPP1 الأعلى مرتين في خلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم ، فإنه يشير إلى أن ENPP1 يسمح لخلايا بلازما ذاكرة نخاع العظم باستهلاك المزيد من الجلوكوز من أجل تحسين مستويات إنتاج الأجسام المضادة وزيادة فترات البقاء على قيد الحياة (138).

العوامل المضادة للاستماتة

تتحكم عائلة NF - & # x003BAB من عوامل النسخ في التعبير عن جينات متعددة تشارك في بقاء الخلية ، والتكاثر ، ووظائف المستجيب. المساهمة الأساسية لـ NF - & # x003BAB في الخلايا الليمفاوية هي ضمان بقاء الخلية. تعتبر الوظائف المضادة للاستماتة لـ NF - & # x003BAB ضرورية للخلايا الليمفاوية ، حتى بعد أن تصبح ناضجة (139). نظرًا لأن NF - & # x003BAB متورط في أنشطة مثل الانتشار والتفعيل وتشكيل GC أثناء تمايز الخلايا البائية (140 & # x02013142) ، فإنه يؤثر على تمايز خلايا البلازما. تم إظهار العديد من العوامل مثل محور BAFF-BAFF-R ومحور CD40-CD40L لتنشيط مسار NF - & # x003BAB والتوسط في تمايز الخلايا B والبلازما. يتم أيضًا تنظيم جزيئات الالتصاق مثل ICAM-1 و VCAM-1 بواسطة إشارات NF - & # x003BAB (143). تشارك هذه العوامل في بناء منافذ البقاء على قيد الحياة لخلايا بلازما الذاكرة ، ربما بشكل غير مباشر ، من خلال مسار NF - & # x003BAB.

توفر دراسات التثبيط والمقصورة المرتبطة بالرأس في الدماغ 7 (Rab7) مزيدًا من الأدلة على دور مسار NF - & # x003BAB في الحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة. Rab7 عبارة عن قاعدة GTPase صغيرة تلعب دور الخلية B & # x02013 inrinsic في استجابة الجسم المضاد وتعزز إعادة تركيب مفتاح الفصل عن طريق التوسط في تنشيط NF - & # x003BAB (144). أظهرت إحدى الدراسات أن تثبيط نشاط Rab7 أو الضربة القاضية لجين Rab7 يؤدي إلى انخفاض عدد خلايا البلازما ، بما في ذلك خلايا بلازما الذاكرة ، وبالتالي فإنه يثبط استجابات الأجسام المضادة IgG المضادة لـ dsDNA ، ويمنع تطور أعراض المرض ، ويطيل عمر الذئبة الفئران (145) يقلل Rab7 أيضًا من التعبير عن العديد من الجينات المرتبطة ببقاء خلايا بلازما الذاكرة ، بما في ذلك Cxcr4 ، Irf4 ، Mcl1، و Atg5، لكن لا Prdm1 و Xbp1. ومن المثير للاهتمام ، أن موت الخلايا المبرمج لخلايا البلازما CD19 & # x02212 CD138 hi المستحثة عن طريق تثبيط Rab7 يمكن منعه عن طريق تنشيط NF - & # x003BAB (145). في دراسة أخرى ، فإن علاج الفئران الذئبة باستخدام ريسفيراترول ، وهو عامل صغير مضاد للالتهابات من مادة البوليفينول ، يعزز التعبير عن Fc & # x003B3RIIB على الخلايا البائية وخلايا البلازما ، مما يؤدي إلى استنفاد ملحوظ لخلايا البلازما في الطحال ونخاع العظام ، وبالتالي تقليل عيار الأجسام المضادة الذاتية في الدم وتخفيف التهاب الكلية الذئبي استنتج المؤلفون أن هذا التنظيم لـ Fc & # x003B3RIIB يعتمد على NF & # x003BAB (146).

Bcl-2 و Bcl-xL و Mcl-1 هم أعضاء مضادون للاستماتة من عائلة Bcl-2 يتم التعبير عنها في خلايا البلازما (56 ، 147). أظهرت دراسات مختلفة أن Bcl-2 و Bcl-xL متورطان في تمايز خلايا البلازما (148 ، 149) ، لكن وجود كليهما ليس حاسمًا لبقاء خلايا البلازما الموجودة (56 ، 150). يكون تعبير Mcl-1 ، الذي ينظمه BCMA ، أعلى في خلايا بلازما نخاع العظم منه في خلايا البلازما المقيمة في الأعضاء اللمفاوية الأخرى (56). BCMA هو مستقبل لـ APRIL ، وهو عامل بقاء مهم لخلايا بلازما الذاكرة ، كما هو موضح أعلاه. BCMA عامل أساسي لبقاء خلايا بلازما الذاكرة في نخاع العظام. الفئران BCMA & # x02212 / & # x02212 لديها انخفاض بنسبة 20 ٪ في خلايا البلازما في نخاع العظام مقارنة بنظرائهم من النوع البري (57). الإنزيم & # x003B3-secretase يشق مباشرة BCMA ويطلق BCMA القابل للذوبان ، والذي يعمل بمثابة شرك يحيد APRIL. تثبيط & # x003B3-secretase في الجسم الحي يعزز التعبير السطحي BCMA في خلايا البلازما ويزيد عددها في نخاع العظام (151). تؤكد دراسة أخرى أهمية محور APRIL-BCMA في بقاء خلايا البلازما في نخاع العظام وتشير إلى أن هذه العملية تتطلب الحث النسخي لـ Mcl1 (56). بعد حذف Mcl1 ، تكون النسبة المئوية والأرقام المطلقة لخلايا البلازما الإجمالية وخلايا البلازما الخاصة بالمستضد أقل بكثير منها في الفئران من النوع البري ، مما يسلط الضوء على الدور المهم لمسار إشارات APRIL / BCMA / Mcl-1 على المدى الطويل. صيانة خلايا بلازما الذاكرة. أظهرت الدراسة المأخوذة من خط خلايا بلازما الفأر أن Blimp-1 يمكن أن ينظم بشكل إيجابي التعبير عن جين BCMA (152). على الرغم من أن تحريض BCMA هو جزء من برنامج نسخ أثناء تمايز خلايا البلازما ، إلا أن التحقيقات في الفئران المراسل GFP الناقصة من Blimp-1 قد أشارت إلى أن مسار بقاء خلايا البلازما بوساطة BCMA مستقل عن Blimp-1 (56). حتى الآن ، يبدو أن مسار APRIL / BCMA / Mcl-1 هو أفضل مسار للبقاء على قيد الحياة لخلايا بلازما الذاكرة (96).

MicroRNAs

MicroRNAs (miRNAs) هي جزيئات RNA صغيرة غير مشفرة (تحتوي على حوالي 20 & # x0201322 نيوكليوتيدات) التي تنظم التعبير الجيني بعد النسخ في النباتات والميتازوان. حتى الآن ، تم تحديد حوالي 2500 من جزيئات الحمض النووي الريبوزي البشرية و 1900 فأر تشارك وظيفيًا في معظم العمليات الخلوية الفسيولوجية ، بما في ذلك الانتشار والتطوير والتمايز (153 & # x02013155). تشارك العديد من miRNAs في الخلية B وبيولوجيا خلايا البلازما ، على سبيل المثال ، miR-30 ، miR-217 ، miR-28 ، miR-150 ، miR-155 ، miR-361 ، miR-125b ، miR-181b ، miR-21 و miR-24-3p و miR-148a و miR-17-92 وما إلى ذلك (156). يتم التعبير عن MicroRNA-150 على وجه التحديد في الخلايا الليمفاوية الناضجة ، فهي تستهدف بشكل مباشر عامل النسخ c-Myb (157) ، وهو مطلوب لخلايا البلازما المولدة حديثًا والمهاجرة نحو CXCL12 ، وبالتالي تنظم إنشاء تجمع خلايا بلازما الذاكرة (158). MicroRNA-155 مطلوب لاستجابة الخلايا البائية للمستضدات. في الفئران التي تعاني من نقص miR-155 ، يتم تقليل عدد خلايا GC B. تُظهر الخلايا البائية التي تفتقر إلى miR-155 استجابة منخفضة للـ GC وإفرازًا فاشلاً للأجسام المضادة IgG1 ذات التبديل الطبقي عالية التقارب (159 ، 160). ينظم MicroRNA-125b استجابات خلايا GC B عن طريق استهداف عوامل النسخ IRF-4 و Blimp-1 ، وبالتالي منع تمايز خلايا البلازما (161). تم تحديد MicroRNA-24 & # x020133p كوسيط مباشر لبقاء خلايا البلازما البشرية ، والتي يتم تنظيمها بواسطة IL-6 و CXCL12. تحت ضغط ER الناجم ، يمكن أن يؤدي تنظيم تعبير miR-24-3p بواسطة IL-6 إلى إنقاذ خلايا البلازما من موت الخلايا المبرمج من خلال مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (162). يمكن لـ MicroRNA-148a حماية الخلايا البائية غير الناضجة من موت الخلايا المبرمج وتنظيم تحمل الخلايا البائية ، حيث يتم تنظيمه في الخلايا الليمفاوية من مرضى الذئبة وفئران الذئبة ويسرع من تطور المناعة الذاتية (163). لقد ثبت أن miR-148a يتم تنظيمه في خلايا الفئران البائية الساذجة المنشطة ، وهو أكثر جزيئات الحمض الريبي النووي الريبي انتشارًا في خلايا بلازما الذاكرة في كل من البشر والفئران ، وأنه يعزز تمايز البلازما والبقاء على قيد الحياة. في المختبر (164). لوحظ انخفاض كبير في مستويات الأجسام المضادة في المصل وأعداد خلايا البلازما في الفئران الشرطية للخلايا B الخاصة بـ miR-148a مع أو بدون التحصين ، وفي الفئران التي تعاني من نقص التاموكسيفين miR-148a ، وعدد بلازما ذاكرة نخاع العظم يتم تقليل الخلايا بشكل كبير ، مما يشير إلى أن miR-148a يتحكم في تمايز الخلايا البائية إلى البلازما وبقاء خلايا بلازما الذاكرة (165).

عوامل اخرى

Zbtb20 عبارة عن بروتين معقد واسع النطاق ، tramtrack ، bric - & # x000E0-brac ، وبروتين إصبع الزنك (BTB-ZF) المعبر عنه في خلايا GC B ، يتم تنظيمه أثناء تمايز خلايا البلازما ويتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا بلازما الذاكرة في IRF4 المعتمد طريقة. تتميز الفئران الشرطية Zbtb20 بالضربة القاضية باستجابة ضعيفة للأجسام المضادة وفقدان كبير لخلايا البلازما في نخاع العظام ، وتشير هذه النتائج إلى أن Zbtb20 ضروري للحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة في نخاع العظام واستمرار مستويات الغلوبولين المناعي الخاصة بالمستضد. في المصل (101). في هذه الدراسة تعابير بكما و مكل 1 في خلايا البلازما متشابهة في الفئران بالضربة القاضية والفئران من النوع البري (كما هو محدد بواسطة RT-PCR الكمي) ، بينما توضح دراسة أخرى في الفئران التي تعاني من نقص 20 Zbtb التعبير المنخفض عن مكل 1 في خلايا بلازما نخاع العظم (كما تم تحليلها بواسطة RT-PCR الكمي أحادي الخلية) ، مما يشير إلى أن Zbtb20 قد يكون مطلوبًا للتعبير الأقصى عن Mcl-1 (166). ومن المثير للاهتمام ، أن متطلبات Zbtb20 يبدو أنها تعتمد على نوع المادة المساعدة المستخدمة. بعد التحصين بمساعدة الشب ، تفشل خلايا بلازما الذاكرة الخاصة بالمستضد في التراكم في نخاع العظم ، مما يؤدي إلى فقدان تدريجي لإنتاج الأجسام المضادة ، في حين أن المواد المساعدة التي تنشط TLR2 و TLR4 تعيد إنتاج الأجسام المضادة على المدى الطويل عن طريق تحفيز مسارات البقاء التعويضية في البلازما خلايا الفئران التي تعاني من نقص 20 Zbtb (166).

المنظم الآخر المعبر عنه في خلايا البلازما هو التيروزين كيناز لين ، وهو منظم سلبي للعديد من مسارات الإشارات. يخفف Lyn محول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) ، والذي يمكن أن يتوسط في تنظيم Blimp-1 أثناء تمايز خلايا البلازما (167) ، واستجابات STAT3 لـ IL-6 ، ومسار IL-6 / JAK / STAT3 ، وبالتالي دعم بقاء خلايا البلازما وإفراز الغلوبولين المناعي (168). أظهرت دراسة أجريت على الفئران التي تعاني من نقص في Lyn ، أنه في حالة عدم وجود Lyn ، تتراكم خلايا بلازما الذاكرة وتحسن البقاء على قيد الحياة ، وأن التعبير عن CXCR4 على خلايا البلازما قد تحسن. علاوة على ذلك ، تظهر خلايا البلازما التي تعاني من نقص Lyn بشكل أفضل في المختبر البقاء على قيد الحياة مع IL-6 ولكن ليس مع APRIL ، مما يشير إلى أن Lyn ينظم بقاء خلايا بلازما الذاكرة من خلال مسار IL-6 / STAT3 (169).

نمط حياة خلايا بلازما الذاكرة معقد. إنه ينطوي على العديد من العوامل والآليات داخل الخلايا ، والتي تؤثر جميعها على الحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة بشكل أو بآخر. على ما يبدو ، يعد الاتصال بين العوامل والآليات المختلفة ضروريًا لإنشاء شبكة بقاء لخلايا بلازما الذاكرة (الجدول 1 الشكل 1). ومع ذلك ، فإن مسارات الإشارات ، وخاصة أنماط ربط العوامل خارج الخلية ، لا تزال محيرة وتحتاج إلى مزيد من التحقيق.

الجدول 1. العوامل الخارجية والداخلية التي تساهم في الحفاظ على خلايا بلازما الذاكرة.


علم الأحياء - علم المناعة

على الرغم من أن كلا الجهازين المناعي الفطري والتكيفي يعملان على الحماية من غزو الكائنات الحية ، إلا أنهما يختلفان في عدد من الطرق.

(1) يتطلب الجهاز المناعي التكيفي بعض الوقت للرد على الكائن الغازي ، بينما يشتمل الجهاز المناعي الفطري على دفاعات ، في معظمها ، موجودة بشكل أساسي وجاهزة للتعبئة عند الإصابة.

(2) ثانيًا ، يكون الجهاز المناعي التكيفي خاصًا بالمستضد ولا يتفاعل إلا مع الكائن الحي الذي تسبب في الاستجابة. على النقيض من ذلك ، فإن النظام الفطري ليس خاصًا بمستضد ويتفاعل بشكل جيد مع مجموعة متنوعة من الكائنات الحية.

(1) العوامل الميكانيكية (الجلد ، الأهداب ، المخاط ، التمعج ، احمرار الدموع واللعاب)
- تشكل الأسطح الظهارية حاجزًا ماديًا غير منفذة جدًا لمعظم العوامل المعدية. وهكذا ، يعمل الجلد كخط دفاعنا الأول ضد غزو الكائنات الحية.
- كما يساعد تقشر ظهارة الجلد على إزالة البكتيريا والعوامل المعدية الأخرى التي التصقت بالسطوح الظهارية.
- تساعد الحركة بسبب الأهداب أو التمعج في الحفاظ على الممرات الهوائية والجهاز الهضمي خالية من الكائنات الحية الدقيقة.
- يساعد تدفق الدموع واللعاب على منع إصابة العينين والفم بالعدوى
- تأثير حبس المخاط الذي يبطن الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي يساعد على حماية الرئتين والجهاز الهضمي من العدوى.

(2) العوامل الكيميائية (انخفاض درجة الحموضة في المعدة والعرق)
- الأحماض الدهنية في العرق تمنع نمو البكتيريا
- الليزوزيم والفوسفوليباز الموجودان في الدموع واللعاب والإفرازات الأنفية يمكن
تحطيم جدار الخلية للبكتيريا وزعزعة استقرار الأغشية البكتيرية.
- انخفاض الرقم الهيدروجيني للعرق وإفرازات المعدة يمنع نمو البكتيريا.
- ديفينسين (بروتينات منخفضة الوزن الجزيئي) الموجودة في الرئة و
الجهاز الهضمي له نشاط مضاد للميكروبات.
- تعمل المواد الخافضة للتوتر السطحي في الرئة مثل opsonins (مواد تعزز البلعمة
من الجسيمات بواسطة الخلايا البلعمية).

(2) الإنترفيرون - بروتينات تحد من تكاثر الفيروس في الخلايا

(3) الليزوزيم - يكسر جدار الخلية للبكتيريا.

(4) IL-1 - يحفز الحمى + إنتاج بروتينات المرحلة الحادة ، وبعضها مضاد للميكروبات ب / ج يمكن أن يطهر البكتيريا

(2) يتسبب الهستامين في تمدد الشعيرات الدموية وتصبح بروتينات مكملة متسربة تترك الشعيرات الدموية وتجذب البالعات

(3) بلازما الدم والبلعمات تنتقل إلى الأنسجة المصابة من الشعيرات الدموية

(4) البالعات تبتلع البكتيريا والخلايا الميتة

(5) لم تعد تنجذب الهستامين وإشارات توقف البالعات

- الاستجابة هي مستضد مستقل
- توجد استجابة فورية قصوى
- ليست خاصة بمستضد
- ينتج عن التعرض عدم وجود ذاكرة مناعية

نظام المناعة التكيفي
- الاستجابة تعتمد على مستضد.
- هناك تأخر في التعرض للضوء الأبيض والأسود والاستجابة القصوى
- خاص بالمستضد
- ينتج عن التعرض للذاكرة المناعية

ب. الخلايا الجذعية
أنا.
- توجد في معظم الأنسجة ، تعبر الخلايا المتغصنة عن مستويات عالية من المستقبلات TLRs ومستقبلات أخرى للتعرف على الأنماط ، وتعمل عن طريق تقديم المستضدات الميكروبية إلى الخلايا التائية في الأعضاء اللمفاوية المحيطية
آلية
- ابتلاع الميكروب الغازية أو منتجها في موقع الإصابة
- تنشط PAMPs الميكروبية الخلية التغصنية من خلال مستقبلات تشبه الرسوم للتعبير عن التحفيز المشترك
البروتينات على سطحها
- الهجرة في الأوعية اللمفاوية إلى العقدة الليمفاوية القريبة ، حيث تنشط الخلايا التغصنية النشطة جزءًا صغيرًا من الخلايا التائية التي تفرز مستقبلات المستضدات الميكروبية المعروضة على سطح الخلية المتغصنة
- تتكاثر الخلايا التائية ويهاجر بعضها إلى موقع الإصابة حيث تساعد في القضاء على الميكروبات إما عن طريق المساعدة على تنشيط البلاعم أو قتل الخلايا المصابة
(1) في معظم الحالات ، يتعرفون على الميكروبات الغازية البلعمية أو منتجاتها أو أجزاء من الخلايا المصابة في موقع الإصابة ثم يهاجرون بفرائسهم إلى عقدة LYMPH قريبة
(2) في حالات أخرى ، يلتقطون الميكروبات أو منتجاتها مباشرة في العضو اللمفاوي المحيطي مثل الطحال
- في كلتا الحالتين ، تقوم المستضدات الميكروبية بتنشيط الخلايا المتغصنة بحيث يمكنها بدورها تنشيط الخلايا التائية في الأعضاء اللمفاوية المحيطية مباشرة للاستجابة للمستضدات الميكروبية المعروضة على سطح الخلية المتغصنة.
- بمجرد تنشيطها ، تهاجر بعض الخلايا التائية إلى موقع الإصابة ، حيث تساعد في تدمير الميكروبات.
- تبقى الخلايا التائية المنشطة الأخرى في العضو اللمفاوي ، حيث تساعد في الحفاظ على الخلايا المتغصنة نشطة ، وتساعد على تنشيط الخلايا التائية الأخرى ، وتساعد على تنشيط الخلايا البائية لصنع أجسام مضادة ضد المستضدات الميكروبية.
وبالتالي ، يتم تنشيط الاستجابات المناعية الفطرية بشكل رئيسي في مواقع الإصابة (أو الإصابة) ، في حين يتم تنشيط الاستجابات المناعية التكيفية بشكل رئيسي في الأعضاء اللمفاوية المحيطية مثل العقد الليمفاوية والطحال.

أنا. الأجسام المضادة
- حجب قدرة الفيروسات على ربط المستقبلات
- حجب تأثير السموم بإخفائها
- وضع علامة على مسببات الأمراض للتدمير

(2) الاستجابة المناعية الخلوية (= الاستجابة المناعية بوساطة الخلايا التائية)
- تحريض موت الخلايا المبرمج؟
- تنشيط الضامة = & gt phagocytosis
- تنشيط الخلايا البائية = & gt إنتاج الأجسام المضادة

يتم تنفيذ الاستجابات المناعية التكيفية بواسطة خلايا الدم البيضاء التي تسمى الخلايا الليمفاوية. هناك فئتان من هذه الاستجابات ، (1) الاستجابة المناعية الخلطية (استجابة الجسم المضاد ، الاستجابة بوساطة الخلايا البائية) و (2) الاستجابة المناعية الخلوية (الاستجابة المناعية للخلايا التائية) ، والتي يتم نقلها بواسطة فئات مختلفة من الخلايا الليمفاوية تسمى الخلايا البائية والخلايا التائية على التوالي.

أنا. الجسم المضاد
- في استجابات الجسم المضاد ، يتم تنشيط الخلايا البائية لإفراز الأجسام المضادة ، وهي بروتينات تسمى الغلوبولين المناعي (Igs).
- يعمل ارتباط الأجسام المضادة على تثبيط الفيروسات والسموم الميكروبية (مثل ذيفان الكزاز أو ذيفان الخناق) عن طريق منع قدرتها على الارتباط بالمستقبلات الموجودة على الخلايا المضيفة.
- يشير ارتباط الجسم المضاد أيضًا إلى مسببات الأمراض الغازية للتدمير ، وذلك بشكل أساسي من خلال تسهيل امتصاص الخلايا البلعمية للجهاز المناعي الفطري.

(2) ينشط IL-1 (سيتوكين) الخلية Th

(3) يتعرف مستقبل الخلايا التائية على جزء مستضد مرتبط ببروتين معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية
الضامة

(4) تحفز السيتوكينات التي تطلقها الخلية Th على التكاثر

(5) تتكاثر وتشكل نسخة

ب. مرحلة المفعول
(1) ارتباط المستضد بمستقبلات IgM محددة على تحفيز الخلايا البائية ، والتحلل ، وعرض المستضد المعالج

(2) يتعرف مستقبل الخلية التائية على جزء المستضد المرتبط ببروتين معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية على الخلية البائية

(3) تنشط السيتوكينات المنبعثة من الخلية ث تكاثر الخلايا البائية

(4) تتكاثر الخلايا البائية وتتمايز إلى خلية بلازما وخلية ذاكرة

(2) يتعرف مستقبل الخلايا التائية على جزء مستضد مرتبط ببروتين من الفئة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير على الخلية المصابة

(3) تتكاثر الخلايا التائية وتشكل استنساخًا

ب. مرحلة المفعول
(1) يتعرف مستقبل الخلايا التائية مرة أخرى على جزء مستضد مرتبط ببروتين معقد التوافق النسيجي الأول من الفئة الأولى

(1) نظرية حتمية تكون الدم
- يقول إن عوامل تحفيز المستعمرة (CSF) وعوامل أخرى من
تحدد البيئة المكروية المكونة للدم الخلايا التي تتبع مسارًا معينًا
تمايز الخلايا.
- هذه هي الطريقة الكلاسيكية لوصف تكون الدم. في الحقيقة ، ومع ذلك ، فهي ليست كذلك
حقا صحيح.

(2) خطوط ليمفويد
- الخلايا الليمفاوية (الخلايا البائية والتائية) هي حجر الزاوية في جهاز المناعة التكيفي
- وهي مشتقة من أسلاف اللمفاويات الشائعة.
- تتكون السلالة اللمفاوية بشكل أساسي من الخلايا التائية والخلايا البائية (أنواع
خلايا الدم البيضاء)
- هذا هو تكوين اللمفاويات.

= & gt تنظم تكاثر ونضج الخلايا التي تدخل الدم من النخاع ، وتسبب تكاثر ونضج الخلايا في خط خلوي واحد أو أكثر.

أ. الاستجابة المناعية الأولية
- إذا تم تحصين الحيوان مرة واحدة بالمستضد A ، فإن الاستجابة المناعية (الجسم المضاد ، الخلية التائية ، أو كليهما) تظهر بعد عدة أيام ، وترتفع بشكل سريع وأسي ، ثم تنخفض تدريجياً بشكل تدريجي. هذا هو المسار المميز لجهاز المناعة الأساسي
الاستجابة ، التي تحدث عند تعرض الحيوان لأول مرة لمستضد.

ب. الاستجابة المناعية الثانوية
- إذا تم تحصين الحيوان مرة أخرى بمستضد بعد بضعة أسابيع أو شهور أو حتى سنوات ، فعادة ما ينتج عنه استجابة مناعية ثانوية تختلف عن الاستجابة الأولية
- فترة التأخر أقصر ، والاستجابة أكبر وأكثر كفاءة.

- الذاكرة المناعية: تشير هذه الاختلافات إلى أن الحيوان لديه
& quot ؛ تذكر & quot تعرضها الأول للمستضد A. الاستجابة الثانوية تعكس الذاكرة المناعية الخاصة بالمستضد.
ج. عندما تواجه الخلايا الساذجة مستضدها لأول مرة

أنا.
التعرض الأول للمستضد
- الخلية الفعالة: يحفز المستضد بعضها على التكاثر والتمايز إلى خلايا فاعلة ، والتي تقوم بعد ذلك باستجابة مناعية (الخلايا المستجيبة تفرز الجسم المضاد ، بينما الخلايا التائية المستجيبة إما تقتل الخلايا المصابة أو تؤثر على استجابة الخلايا الأخرى).
- خلايا الذاكرة: تتكاثر بعض الخلايا الساذجة التي يحفزها المستضد وتتمايز إلى خلايا ذاكرة (خلايا الذاكرة ب وخلايا الذاكرة التائية) ، والتي لا تقوم هي نفسها بتنفيذ الاستجابات المناعية ولكن يتم تحفيزها بسهولة أكبر وبسرعة أكبر لتصبح خلايا فاعلة بواسطة a في وقت لاحق مع نفس المستضد

نظام المناعة الفطري: تستخدم خلايا الجهاز المناعي الفطري التعرف على الأنماط
مستقبلات (PRR) لتمييز مسببات الأمراض عن الجزيئات الطبيعية للمضيف

(1) تحرير المستقبلات (مركزي)
- تطوير الخلايا الليمفاوية التي تتعرف على جزيئات الذات (الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل) يغير مستقبلات المستضدات الخاصة بها بحيث لا تعود تتعرف على المستضدات الذاتية

(2) حذف نسيلي (مركزي أو طرفي)
- تموت الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل عن طريق موت الخلايا المبرمج عندما ترتبط بمستضدها الذاتي

(3) تثبيط نسيلي (مركزي أو طرفي)
- تصبح الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل معطلة وظيفياً عند مواجهة مستضدها الذاتي

(4) قمع نسيلي (طرفي)
1. التحمل المناعي؟ - كيف تعمل الخلايا المناعية الفطرية والتكيفية
استخدام النظام لاختلاف النفس من غير الذات؟ آلية التسامح الذاتي؟
- تقوم الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) بقمع نشاط الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل

التسامح المركزي
- بعض هذه الآليات - خاصة الأولين (تعديل المستقبلات + حذف النسيلي) - تعمل في الأعضاء اللمفاوية المركزية عندما تواجه الخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل المشكلة حديثًا مستضداتها الذاتية ، وهي مسؤولة إلى حد كبير عن عملية التسامح المركزي.

أ. 3 مراحل للرد الدفاعي
(1) مرحلة الاعتراف
- يجب أن يكون الكائن الحي قادرًا على التمييز بين نفسه وبين الذات

(2) مرحلة التنشيط
- حدث التعرف يؤدي إلى تعبئة الخلايا والجزيئات لمحاربة الغازي

(2) وسط (& GT4-96 ساعة)
فطري وغير محدد (السطر الثاني

- - إشعال
- حمى
- البلعمة
- الخلايا القاتلة الطبيعية
- نظام كامل
الإنترفيرون

ب. الأنسجة اللمفاوية
أنا. يشمل:
- الغدة الضرقية
- نخاع العظم
- طحال
- الغدد الليمفاوية

ثانيا. اللمف
- سائل مشتق من الدم (لكن يفتقر إلى كرات الدم الحمراء) والأنسجة الأخرى
- يتراكم في الفراغات بين الخلايا في جميع أنحاء الجسم
- من هذه المساحات - يتحرك اللمف ببطء في وعاء الجهاز اللمفاوي
- الشعيرات اللمفاوية الصغيرة تنقل السوائل إلى قنوات أكبر تتحد في النهاية - وتشكل وعاءًا كبيرًا - على سبيل المثال. القناة الصدرية - التي تنضم إلى الكبير الخامس (L. subclavian v.) بالقرب من القلب
- بواسطة هذا النظام من الأوعية الدموية - عاد اللمف في النهاية إلى الدم والدورة الدموية

أنا. عائلتان رئيسيتان من WBC
(1) الخلايا الليمفاوية
- الخلايا البائية والخلايا التائية
- الخلايا الليمفاوية B - تفرّق لتشكل خلية إنتاج للأجسام المضادة وخلية ذاكرة
- الخلايا اللمفاوية التائية - تنظم الخلايا المصابة بفيروس كيول أو الخلايا السرطانية أنشطة خلايا الدم البيضاء الأخرى
- أصغر من WBC الأخرى وليست بلعمية

أ. 4 لاعب رئيسي
(1) الأجسام المضادة
- البروتينات التي ترتبط على وجه التحديد بمواد معينة حددها جهاز المناعة على أنها غير ذاتية
- التعرف على تكوينات معينة من الذرة وربطها
- تسمى الجزيئات التي تربط الأجسام المضادة بالمستضدات = & gt هذا الارتباط يمكن أن يعطل بشكل مباشر الفيروسات والسموم
- في الخلايا غير الذاتية ، يمكن أن يكون الجسم المضاد - المستضد compelxces = & gt بمثابة علامات - مما يسهل على خلية الجهاز المناعي التعرف عليها والتأثير عليها
- الأجسام المضادة التي تنتجها الخلايا البائية

(2) معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC)
- يستخدم البروتين لعرض المستضدات على أسطح الخلايا الذاتية ، بحيث يمكن الكشف عن المستضدات بواسطة الأجسام المضادة وخلايا الجهاز المناعي
- بروتينات MHC أيضًا fx كعلامة تعريف ذاتي مهمة
أنا. فئتان رئيسيتان من بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير
أ) معقد التوافق النسيجي الكبير I: بروتينات توجد على سطح معظم الخلايا في جسم الثدييات
ب) MHC II: البروتينات الموجودة في خلايا الجهاز المناعي

(3) مستقبلات الخلايا التائية
- بروتينات غشائية متكاملة على سطح الخلايا التائية
- التعرف على المستضد الذي تقدمه بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير والربط به على أسطح الخلايا الأخرى

يشمل:
(1) حاجز مادي
(2) الدفاعات الخلوية
(3) defesnes الكيميائية

أ. حاجز مادي
- الخط الأول للدفاع الفطري الذي يواجهه الممرض المحتمل بمجرد هبوطه على سطح الحيوان
أنا. جلد الإنسان
1) الحاجز المادي للبشرة
- نادرًا ما تخترق البكتيريا الجلد السليم بنفس الشكل ، ويزيد الجلد المتشقق من خطر الإصابة بالعدوى

2) ملوحة وجفاف الجلد
- قد لا تكون البيئة مضيافة لنمو البكتيريا

3) وجود نباتات طبيعية
- البكتيريا + الفطريات التي تعيش بشكل طبيعي وأحيانًا تتكاثر بأعداد كبيرة على أسطح أجسامنا دون أن تسبب المرض
- سوف تنافس مسببات الأمراض على المساحة والمغذيات

ثانيا. إذا هبط العامل الممرض داخل الأنف أو أي عضو داخلي آخر ، فإنه يواجه دفاعات فطرية أخرى
1) المخاط
- إفراز زلق ينتج عن الغشاء المخاطي الموجود في الأسطح الداخلية للأنف (بالإضافة إلى الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي والجهاز البولي التناسلي)
- يحبس المخاط الكائنات الحية الدقيقة بحيث يمكن إزالتها بضرب الأهداب - التي تنقل المخاط والحطام المحتجز باستمرار بعيدًا

2) الليزوزيم
- إنزيم يصنعه الأغشية المخاطية يهاجم جدران الخلايا للعديد من البكتيريا
- جعلهم يقذفون (انفجروا)

3) ديفينسينس
- مصنوعة من الأغشية المخاطية - عبارة عن ببتيدات من 18-45 AA تحتوي على مجالات كارهة للماء
- سام لمجموعة واسعة من مسببات الأمراض: البكتيريا ، حقيقيات النوى الميكروبية ، الفيروسات المغلفة
- أدخل نفسها في أغشية البلازما لهذه الكائنات - اجعل الأغشية قابلة للاختراق = & gt تقتل الغزاة
- ينتج أيضًا في الخلايا الملتهمة - حيث تبتلع مسببات الأمراض بكثرة الخلايا الفطرية

4) يمكن للظروف القاسية في البيئة الداخلية للحيوان أن تقتل أيضًا مسببات الأمراض
- السابق. يعتبر عصير المعدة في المعدة بيئة قاتلة للعديد من البكتيريا ب / ج حمض الهيدروكلوريك والبروتياز التي تفرز فيه

أ. تعمل مسارات الإشارات الخلوية على تحفيز دفاعات الجسم
- الخط الثاني للدفاع الفطري
- تواجه مسببات الأمراض القادرة على اختراق الأسطح الخارجية والداخلية للجسم دفاعات فطرية أكثر تعقيدًا
- الدفاع الذي تسببه جزيئات غير ذاتية
أنا. مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs)
- دور مهم في تمييز الذات من غير الذات
- PRRs الموجودة في الخلايا التي تلعب أدوارًا في الجهاز المناعي الفطري = & gt macrophages ، الخلايا التغصنية ، الخلايا القاتلة الطبيعية
- الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs): الجزيئات المعترف بها بواسطة PRRs - هذه الجزيئات المولية فريدة من نوعها لفئات كبيرة من الميكروبات ، مثل البكتيرية الدهنية الشحمية - الموجودة في غشاء الخلية البكتيرية
- يعتبر غزو العامل الممرض إشارة = & gt استجابة للإشارة ، ينتج الجسم جزيئات (بروتين مكمل ، إنترفيرون ، سيتوكينات) التي تنظم البلعمة وعمليات الدفاع الأخرى
- المستقبلات الشبيهة بالرصد: مجموعة رئيسية من PRRs تنشط مسار تحويل الإشارة المتضمن في كل من denfeses الفطرية والتكيفية
ثانيا. آلية
1) جزء من البكتيريا يرتبط بمستقبلات شبيهة بالحصيلة
2) يحدث شلال البروتين كيناز
3) تم تغيير شكل عامل النسخ NF-kB = & تنشيط gt لـ NF-kB (محسن سلسلة الضوء كابا للعامل النووي للخلايا B المنشطة)
4) يدخل NF-kB النواة ويرتبط بالمروّجات
5) يتم نسخ الجينات التي تشفر البروتينات الدفاعية

ب. البروتينات المتخصصة التي تشارك في المناعة الفطرية

أنا. البروتينات المكملة
- يحتوي الدم على أكثر من 20 نوعًا من البروتينات المختلفة التي تشكل نظامًا مكملاً لمضادات الميكروبات
- يتم تنشيط النظام بواسطة ميكانيكي متحمس ، بما في ذلك repsosnes الدفاع الفطري والتكيفي
- تعمل البروتينات في تسلسل أو سلسلة مميزة ، حيث يقوم كل بروتين بتنشيط التالي:
1) يرتبط البروتين أولاً بمكونات محددة على سطح الميكروب أو بالجسم المضاد المرتبط بالفعل بمستضد mcirobe (السطح) في كلتا الحالتين - يساعد الارتباط البالعات على التعرف على الميكروب وتدميره
2) ثم تقوم البروتينات المكملة بتنشيط الاستجابات الالتهابية وتجذب البالعات إلى موقع الإصابة
3) أخيرًا ، تكمل البروتينات الخلايا الغازية (مثل البكتيريا 9

ثانيا. الإنترفيرون
- عندما تصاب الخلية بمسببات الأمراض = & gt فإنها تنتج كمية صغيرة من بروتينات الإشارة تسمى الإنترفيرون
- زيادة مقاومة الخلايا المجاورة للعدوى
- فئة السيتوكينات
- جزيئات مختلفة ، بما في ذلك. dsRNA (الفيروسي) ، يحفز إنتاج الإنترفيرون = & gt مهم كخط دفاع أول ضد الفيروس
- ترتبط الإنتيرونات بمستقبلات على أغشية البلازما للخلايا غير المصابة - تحفز مسار الإشارات الذي يمنع تكاثر الفيروس إذا أصيبت الخلايا لاحقًا
- تحفيز الخلايا لتحلل البروتينات البكتيرية أو الفيروسية إلى ببتيدات = & gt خطوة أولية في المناعة التكيفية

ج. الخلية التي تشارك في المناعة الفطرية

أنا. البالعات
- تنتقل بعض الخلايا البلعمية بحرية في الدورة الدموية والجهاز الليمفاوي ، ويمكن للبعض الآخر أن يتحرك خارج الأوعية الدموية ويلتصق بأنسجة معينة
- يتم التعرف على الخلايا المسببة للأمراض أو الفيروسات أو أجزاء من هؤلاء الغزاة عن طريق البلعمة - ابتلاعها عن طريق البلعمة
- يتوسط الديفينسين ، أكسيد النيتروجين ، والأكسجين التفاعلي داخل هذه البلعمة ، ثم يقتل هذه العوامل الممرضة

ثانيا. الخلايا القاتلة الطبيعية
- تمييز الخلايا المصابة بالفيروس وبعض الخلايا السرطانية عن نظيرتها الطبيعية
- بدء موت الخلايا المبرمج لهذه الخلايا المستهدفة
- تتفاعل الخلايا القاتلة الطبيعية أيضًا مع آلية الدفاع التكيفية عن طريق تحليل الخلايا المستهدفة التي تحمل علامات الأجسام المضادة

ثالثا. الخلايا الجذعية
- تعمل الخلايا البلعمية كمراسلين للأنظمة الفطرية والتكيفية
(1) الميكروبات الداخلية والفيروسات وحتى الخلايا المضيفة المصابة بالفيروس
(2) مرة واحدة داخل الخلية التغصنية - يتم هضم الجسيمات إلى شظايا ، وإذا كانت الشظايا تحتوي على PAMPs ، وخلايا شجرية & quotpresent & quot ؛ جزء مستضد على السطح - جنبًا إلى جنب مع بروتينات MHC من الفئة الثانية
(3) الإشارات السرية أيضًا تنشط خلايا جهاز المناعة التكيفي


يوجد في الواقع نوعان من الاستجابات المناعية: الخلطية والخلوية. ال الاستجابة المناعية الخلطية يتضمن بشكل رئيسي الخلايا البائية ويحدث في الدم والليمفاوية.

تنشيط الخلايا البائية

يجب تنشيط الخلايا البائية بواسطة مستضد قبل أن تتمكن من محاربة مسببات الأمراض. يحدث هذا في تسلسل الأحداث المبين في شكل أدناه. أولاً ، تصادف الخلية البائية مستضدها المطابق وتبتلعها. ثم تعرض الخلية البائية أجزاء من المستضد على سطحها. هذا يجذب أ الخلية التائية المساعدة. ترتبط الخلية التائية المساعدة بالخلية البائية في موقع المستضد وتطلق السيتوكينات هذا & ldquotell & rdquo أو يشير إلى الخلية B لتتطور إلى ملف خلية البلازما.

يجب أن يتم تنشيط الخلية البائية قبل أن تتمكن من الاستجابة لمسببات الأمراض. ما الدور الذي تلعبه الخلايا التائية في عملية التنشيط؟

خلايا البلازما وإنتاج الأجسام المضادة

خلايا البلازما هي خلايا بائية نشطة تفرز الأجسام المضادة. الأجسام المضادة هي بروتينات كبيرة على شكل Y تتعرف على المستضدات وترتبط بها. تشبه خلايا البلازما مصانع الأجسام المضادة ، وتنتج نسخًا عديدة من نوع واحد من الأجسام المضادة. تنتقل الأجسام المضادة في جميع أنحاء الجسم في الدم واللمف. يرتبط كل جسم مضاد بنوع واحد فقط من المستضدات. عندما يحدث ذلك ، فإنه يشكل ملف معقد الأجسام المضادة للمستضد (ارى شكل أدناه). يقوم المجمع بإعلام الخلية الحاملة للمستضد لتدميرها بواسطة البلعمة.

يتطابق الجسم المضاد مع نوع واحد فقط من المستضدات.

خلايا الذاكرة

تعيش معظم خلايا البلازما لبضعة أيام فقط ، لكن بعضها يعيش لفترة أطول. حتى أنها قد تبقى على قيد الحياة مدى حياة الفرد. تسمى خلايا البلازما طويلة العمر خلايا الذاكرة.فهي تحتفظ بذاكرة & ldquomemory & rdquo لممرض معين لفترة طويلة بعد انتهاء العدوى. إنها تساعد في إطلاق استجابة سريعة ضد العامل الممرض إذا غزا الجسم مرة أخرى في المستقبل.


الذاكرة B وخلايا بلازما الذاكرة

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين بالتساوي في العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين بالتساوي في العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين الكبار بالتساوي في هذا العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين الكبار بالتساوي في هذا العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين بالتساوي في العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين بالتساوي في العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين الكبار بالتساوي في هذا العمل.

مركز شاريتيه 12 ، عيادة الطب الباطني وأمراض الروماتيزم والمناعة السريرية ، مستشفى جامعة شاريتيه برلين ، برلين ، ألمانيا.

المركز الألماني لأبحاث الروماتيزم ، برلين ، ألمانيا.

ساهم كلا المؤلفين الكبار بالتساوي في هذا العمل.

الملخص

ملخص: يوفر التطعيم وسيلة قوية للسيطرة على العدوى. إنه يستغل ويجسد قدرة الجهاز المناعي على الحفاظ على المعلومات التي تم اكتشاف عامل ممرض معين في الماضي. لا تزال الخلايا والآليات الجزيئية للذاكرة المناعية قيد المناقشة بشكل مثير للجدل. هنا ، نراجع المفاهيم الحالية لخلايا الذاكرة ب ، والإشارات المشاركة في صيانتها ، ودورها في التفاعلات الثانوية المحسنة. لم يتم التعرف على خلايا بلازما الذاكرة ، التي تفرز الأجسام المضادة الواقية على مدى العمر ، إلا مؤخرًا. إن توصيفها على أنها خلايا تستريح من حيث الانتشار والهجرة ، والبقاء على قيد الحياة في منافذ اللحمية المخصصة ، في غياب المستضد ، قد ولّد مفاهيم جديدة لكيفية تنظيم خلايا الذاكرة بشكل عام بواسطة خلايا السدى ، "ذاكرة الراحة". في المناعة الذاتية والالتهابات المزمنة ، يمكن أن تلعب خلايا الذاكرة ب وخلايا بلازما الذاكرة دورًا أساسيًا ، وتتطلب اهتمامًا خاصًا ، لأنها لا تستجيب لمعظم العلاجات التقليدية. يعتمد استهدافهم الانتقائي على الفهم الجزيئي لنمط حياتهم.


اختيار خلايا الذاكرة ب

بلينك وآخرون. (2) أظهر أنه على الرغم من أن أعداد خلايا الذاكرة B المنتشرة ظلت ثابتة منذ وقت مبكر من الاستجابة المناعية ، إلا أن تقارب الأجسام المضادة الخاصة بها زادت. أيضًا ، تم جذب الخلايا B الخاصة بالمستضد المنتشر بواسطة chemokine CXCL13 ، وهو يجند من CXCR5 ، والذي يسمح للخلايا بالانتقال مرة أخرى إلى الأعضاء اللمفاوية الثانوية. من المثير للدهشة أن انقطاع الاستجابة المناعية في اليوم السابع عن طريق استئصال الخلية التائية يساعد في القضاء على ما لا يقل عن 50٪ من الخلايا B المرتبطة بالمستضد المنتشرة ذات النمط الظاهري للذاكرة ، ولا يوجد دليل على أن الـ 50٪ الباقية هي بالفعل طويلة العمر. وهذا يثير تساؤلاً حول ما إذا كانت الخلايا البائية الخاصة بالمستضد والتي تدور في وقت مبكر من الاستجابة هي خلايا ذاكرة ب حسنة النية. فيما يتعلق بتلطيخ CD38 و PNA ، فإن لديهم نمطًا ظاهريًا للذاكرة ، لكن عمرهم في غياب إعادة التنبيه محدود نوعًا ما. على ما يبدو ، فإن تجنيد الخلايا البائية المنتشرة في مجمع الذاكرة يتطلب تعليمات إضافية. بدلاً من ذلك ، قد تصبح الخلايا البائية المنتشرة خلايا ذاكرة ب إذا وجدت ظروف بقاء مناسبة خارج إعادة تنشيط الأعضاء اللمفاوية الثانوية. وبالتالي ، على غرار خلايا البلازما ، قد تكون هناك خلايا ذاكرة B قصيرة وطويلة العمر يتم تحديدها على الأرجح من خلال تقاربها مع المستضد المعني وقدرتها على البقاء على قيد الحياة ، والتي يتم تحديدها من خلال التعبير عن الجينات التي تتوسط إشارات البقاء على قيد الحياة وتمنع موت الخلايا المبرمج (الشكل . 1). داخل وخارج "المنافذ" التي توفر إشارات البقاء الأساسية ، قد يكون النمط الظاهري لهذه الخلايا البائية هو نفسه ، ولكن وظائفها وعمرها قد يكون مختلفًا تمامًا.

على الرغم من أنه ليس من الواضح ما إذا كانت الخلايا B المرتبطة بالمستضد المعاد تدويرها هي خلايا ذاكرة B حقيقية ، إلا أن هذه الخلايا على أي حال ليس لديها إمكانات مثيرة للإعجاب للتطور إلى خلايا مفرزة للأجسام المضادة عند النقل بالتبني في غياب المستضد. بلينك وآخرون. (2) أجرى هذه التجربة في اليوم 14 من الاستجابة المناعية الأولية ، وأكدت أنه لا توجد في الأساس خلايا جارية في الدم يمكن أن تتطور إلى خلايا تفرز الأجسام المضادة في غضون 4 أيام في الطحال أو نخاع العظام في حالة عدم وجود مستضد. يبقى من غير الواضح ما إذا كانت الخلايا القليلة التي تفرز الأجسام المضادة (& lt100) التي تم اكتشافها في الطحال ونخاع العظام بعد نقل 10 7 كريات دم بيضاء قد تم اشتقاقها من خلايا الذاكرة B المنقولة أو من خلايا إفراز الأجسام المضادة. على الرغم من أن المؤلفين لا يعلقون صراحةً على ذلك ، فإن 75 خلية تفرز الأجسام المضادة تعافت بعد 4 أيام من نقل الخلايا من الطحال ونخاع العظام تتوافق بشكل جيد مع 50-75 خلية إفراز الأجسام المضادة الموجودة في خلايا الدم البيضاء 10 7 المنقولة في اليوم 14 بعد التحصين ، كما يمكن تقديره من البيانات الواردة في الشكل 5 من الورقة (2). لسوء الحظ ، لم ينجح النقل بالتبني لخلايا إفراز الأجسام المضادة من الدم حتى الآن ، لذلك من الصعب تأكيد هذا الافتراض مباشرة.


محتويات

خلايا البلازما عبارة عن خلايا ليمفاوية كبيرة ذات سيتوبلازم وفير ومظهر مميز في الفحص المجهري الضوئي. لديهم السيتوبلازم القاعدية ونواة غريب الأطوار مع الهيتروكروماتين في عجلة عربة مميزة أو ترتيب وجه الساعة. يحتوي السيتوبلازم أيضًا على منطقة شاحبة تحتوي في المجهر الإلكتروني على جهاز جولجي واسع النطاق ومريكزات (صورة EM). الشبكة الإندوبلازمية الخشنة الوفيرة جنبًا إلى جنب مع جهاز جولجي المتطور تجعل خلايا البلازما مناسبة تمامًا لإفراز الغلوبولين المناعي. [2] العضيات الأخرى في خلية البلازما تشمل الريبوسومات ، الجسيمات الحالة ، الميتوكوندريا ، وغشاء البلازما.

مستضدات السطح تحرير

تعبر خلايا البلازما المتمايزة نهائيًا عن عدد قليل نسبيًا من المستضدات السطحية ، ولا تعبر عن علامات الخلايا B الشاملة ، مثل CD19 و CD20. بدلاً من ذلك ، يتم تحديد خلايا البلازما من خلال قياس التدفق الخلوي من خلال تعبيرها الإضافي عن CD138 و CD78 ومستقبل Interleukin-6. في البشر ، يعتبر CD27 علامة جيدة لخلايا البلازما الساذجة الخلايا B هي CD27- وخلايا الذاكرة B هي CD27 + وخلايا البلازما هي CD27 ++. [3]

يتم التعبير عن مستضد السطح CD138 (syndecan-1) بمستويات عالية. [4]

مستضد سطحي مهم آخر هو CD319 (SLAMF7). يتم التعبير عن هذا المستضد بمستويات عالية في خلايا البلازما البشرية الطبيعية. يتم التعبير عنه أيضًا على خلايا البلازما الخبيثة في المايلوما المتعددة. مقارنةً بـ CD138 ، الذي يختفي سريعًا خارج الجسم الحي ، يكون تعبير CD319 أكثر استقرارًا إلى حد كبير. [5]

بعد مغادرة نخاع العظم ، تعمل الخلية البائية كخلية عارضة للمستضد (APC) وتستوعب المستضدات المخالفة ، والتي يتم تناولها بواسطة الخلية البائية من خلال الالتقام الخلوي بوساطة المستقبل ومعالجتها. قطع من المستضد (والتي تعرف الآن باسم الببتيدات المستضدية) على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير II ، ويتم تقديمها على سطحه خارج الخلية إلى خلايا CD4 + T (تسمى أحيانًا الخلايا التائية المساعدة). ترتبط هذه الخلايا التائية بجزيء مستضد معقد التوافق النسيجي الكبير II وتتسبب في تنشيط الخلية البائية. هذا نوع من الحماية للنظام ، مشابه لطريقة المصادقة الثنائية. أولاً ، يجب أن تواجه الخلايا البائية مستضدًا غريبًا ثم يُطلب منها تنشيطها بواسطة الخلايا التائية المساعدة قبل أن تتمايز إلى خلايا معينة.

عند التحفيز بواسطة الخلية التائية ، والذي يحدث عادةً في المراكز الجرثومية للأعضاء اللمفاوية الثانوية مثل الطحال والعقد الليمفاوية ، تبدأ الخلية البائية المنشطة في التمايز إلى خلايا أكثر تخصصًا. قد تتمايز خلايا المركز الجرثومية B إلى خلايا الذاكرة B أو خلايا البلازما. ستصبح معظم هذه الخلايا البائية بلازما (أو "خلايا بلازما غير ناضجة") ، وفي النهاية خلايا بلازما ، وتبدأ في إنتاج كميات كبيرة من الأجسام المضادة. ستخضع بعض الخلايا البائية لعملية تعرف باسم نضج التقارب. [6] تفضل هذه العملية ، من خلال اختيار القدرة على ربط المستضد ذي الألفة العالية ، تنشيط ونمو مستنسخات الخلايا البائية القادرة على إفراز أجسام مضادة ذات تقارب أعلى للمستضد.

تحرير خلايا البلازما غير الناضجة

أكثر خلايا الدم غير الناضجة التي تعتبر من سلالة خلايا البلازما هي البلازما. [7] تفرز البلازما أجسامًا مضادة أكثر من الخلايا البائية ، ولكن أقل من خلايا البلازما. [8] تنقسم بسرعة ولا تزال قادرة على استيعاب المستضدات وتقديمها للخلايا التائية. [8] قد تبقى الخلية في هذه الحالة لعدة أيام ، ثم تموت أو تتمايز بشكل نهائي إلى خلية بلازما ناضجة ومتمايزة تمامًا. [8] تمايز الخلايا البائية الناضجة إلى خلايا بلازما يعتمد على عوامل النسخ Blimp-1 / PRDM1 و IRF4.

بعد عملية نضوج التقارب في المراكز الجرثومية ، يكون لخلايا البلازما عمر غير محدد ، يتراوح من أيام إلى شهور. لقد ثبت مؤخرًا أنهم يقيمون لفترات أطول في نخاع العظام خلايا البلازما طويلة العمر (LLPC). تمثل LLPCs هذه غالبية خلايا البلازما في نخاع العظام ، ويمكنها البقاء على قيد الحياة لأكثر من 90 يومًا دون تخليق الحمض النووي. [9] تفرز مستويات عالية من الأجسام المضادة ، تتراوح من مئات إلى آلاف الأجسام المضادة في الثانية لكل خلية. [10] على عكس سلائفها ، لا يمكنها تبديل فئات الأجسام المضادة ، ولا يمكنها العمل كخلايا تقدم للمستضد لأنها لم تعد تعرض MHC-II ، ولا تتناول المستضد لأنها لم تعد تعرض كميات كبيرة من الغلوبولين المناعي على سطح الخلية. [8] ومع ذلك ، فإن التعرض المستمر للمستضد من خلال تلك المستويات المنخفضة من الغلوبولين المناعي أمر مهم ، لأنه يحدد جزئيًا عمر الخلية. [8]

يعتمد العمر الافتراضي وفئة الأجسام المضادة المنتجة والموقع الذي تنتقل إليه خلية البلازما أيضًا على الإشارات ، مثل السيتوكينات ، المستلمة من الخلية التائية أثناء التمايز. [11] يمكن أن يحدث التمايز من خلال تحفيز مستضد مستقل عن الخلايا التائية (تحفيز الخلية البائية التي لا تتطلب مشاركة الخلية التائية) في أي مكان في الجسم [6] وينتج عن خلايا قصيرة العمر تفرز الأجسام المضادة IgM. [11] تنقسم العمليات المعتمدة على الخلايا التائية إلى استجابات أولية وثانوية: الاستجابة الأولية (بمعنى أن الخلية التائية موجودة في وقت الاتصال الأولي للخلية البائية مع المستضد) تنتج خلايا قصيرة العمر تبقى في المناطق خارج النخاع من العقد الليمفاوية ، وهي استجابة ثانوية تنتج خلايا أطول عمرا تنتج IgG و IgA ، وتنتقل في كثير من الأحيان إلى نخاع العظام. [11] على سبيل المثال ، من المحتمل أن تفرز خلايا البلازما الأجسام المضادة IgG3 إذا نضجت في وجود سيتوكين إنترفيرون جاما. نظرًا لأن نضج الخلايا البائية يتضمن أيضًا فرط طفرة جسدية (عملية مكتملة قبل التمايز إلى خلية بلازما) ، غالبًا ما يكون لهذه الأجسام المضادة تقارب كبير جدًا لمستضدها.

يمكن لخلايا البلازما أن تنتج نوعًا واحدًا فقط من الأجسام المضادة في فئة واحدة من الغلوبولين المناعي. بعبارة أخرى ، كل خلية B خاصة بمولد ضد واحد ، ولكن كل خلية يمكن أن تنتج عدة آلاف من الأجسام المضادة المتطابقة في الثانية. [12] هذا الإنتاج الغزير للأجسام المضادة هو جزء لا يتجزأ من الاستجابة المناعية الخلطية.

الورم البلازمي ، الورم النخاعي المتعدد ، والدنستروم ماكروغلوبولين الدم وسرطان الدم في خلايا البلازما هي أورام خبيثة ("سرطان") لخلايا البلازما. [13] كثيرًا ما يتم التعرف على المايلوما المتعددة لأن خلايا البلازما الخبيثة تستمر في إنتاج الجسم المضاد ، والذي يمكن اكتشافه كبروتين.

يُعتقد أن نقص المناعة المتغير الشائع يرجع إلى مشكلة في التمايز من الخلايا الليمفاوية إلى خلايا البلازما. والنتيجة هي انخفاض مستوى الأجسام المضادة في الدم وخطر الإصابة بالعدوى.

ينتج الداء النشواني الأولي (AL) عن ترسب سلاسل ضوء الغلوبولين المناعي الزائدة التي تفرز من خلايا البلازما.


شاهد الفيديو: The Plasma Membrane (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Gardabei

    Kreatiff حول موضوع كيف أمضيت الصيف ... أنت تكتب أيضًا أن مرتين اثنان تساوي أربعة وتنتظر التصفيق. وسوف يتبعون .. :)) ها هي الفائدة

  2. Julien

    رسالة رائعة ، ممتعة جدًا بالنسبة لي :)

  3. Mim

    عظيم ما تحتاجه

  4. Tojakus

    نعم هذا صحيح.



اكتب رسالة