معلومة

لماذا لا يؤثر SARS-Cov-2 على الحيوانات الأخرى؟

لماذا لا يؤثر SARS-Cov-2 على الحيوانات الأخرى؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لماذا لا يؤثر فيروس كورونا على الحيوانات مثل الكلاب والأبقار؟ أعلم أن SARS-CoV-2 هو فيروس حيواني المصدر ، أي أنه يمكن أن يؤثر على كل من البشر والحيوانات الأخرى. أعلم أيضًا أن تركيبة الحمض النووي وهيكل الخلية لكل حيوان على وجه الأرض تقريبًا متماثلان.


على الرغم من أن تسلسل الحمض النووي قد يكون متشابهًا بنسبة 90 +٪ بين نوعين ، إلا أن الأحماض الأمينية الفردية يمكن أن تحدث فرقًا كبيرًا في التفاعل بين بروتينين. في هذه الحالة ، فإن البروتينات الأكثر صلة هي بروتين فيروس كورونا وإنزيم ACE2 المعبر عنه على سطح الخلايا المستهدفة. حتى في الوقت المحدود الذي تواجد فيه SARS-CoV-2 ودراسته ، وجد الباحثون طفرات في الأحماض الأمينية المفردة في بروتين سبايك الذي يؤثر بشكل كبير على مدى ارتباطه بـ ACE2. عند إنشاء نماذج حيوانية لـ COVID-19 ، وللفيروس SARS الأصلي ، كان من الضروري في بعض الحالات إدخال جين ACE2 بشري للسماح بالعدوى. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن هذا ليس هو الحال دائمًا - على سبيل المثال يمكن إصابة القوارض والهامستر بفيروس SARS-CoV-2 دون أي تعديل جيني على الإطلاق.

تقدم هذه الورقة ملخصًا للعمل حتى الآن: Muñoz-Fontela، C.، Dowling، W.E.، Funnell، S.G.P. وآخرون. نماذج حيوانية لـ COVID-19. طبيعة سجية 586, 509-515 (2020).


جائحة فيروس كورونا مرتبطة بتدمير الحياة البرية والنظم البيئية في العالم

COVID-19 هو أحدث مثال على كيفية ارتباط تأثير الإنسان على المناطق ذات التنوع البيولوجي وموائل الحياة البرية بانتشار الأمراض المعدية.

بعد اندلاع فيروس كورونا الجديد في ووهان ، الصين في أواخر ديسمبر 2019 ، لم يستغرق منظرو المؤامرة وقتًا طويلاً حتى يزعموا أنه تم تصنيعه في مختبر قريب.

الإجماع العلمي ، من ناحية أخرى ، هو أن فيروس - SARS-CoV-2 - هو مرض حيواني المصدر قفز من حيوان إلى إنسان. على الأرجح نشأ في الخفافيش ، ربما قبل المرور عبر حيوان ثديي آخر.

في حين أن الفيروس لم يتم تصميمه في المختبر بالتأكيد ، فإن هذا لا يعني أننا لم نلعب دورًا في الوباء الحالي. توصلت دراسة جديدة رئيسية أجراها علماء في أستراليا والولايات المتحدة إلى أن تأثير الإنسان على الموائل الطبيعية ، وفقدان التنوع البيولوجي ، وتدهور النظام البيئي تجعل أحداث انتشار الفيروس أكثر احتمالا.

لقد تضاعف عدد حالات تفشي الأمراض المعدية الناشئة أكثر من ثلاثة أضعاف كل عقد منذ الثمانينيات. أكثر من ثلثي هذه الأمراض مصدرها الحيوانات ، وحوالي 70٪ من هذه الأمراض تأتي من الحيوانات البرية. العديد من الأمراض المعدية المألوفة لدينا - الإيبولا وفيروس نقص المناعة البشرية وأنفلونزا الخنازير وأنفلونزا الطيور - هي أمراض حيوانية المصدر.

على عكس ما يقوله منظرو المؤامرة ، لم يتم إنشاء فيروس كورونا الجديد في معمل في ووهان ، لكن الوباء مرتبط بالسلوك البشري.

بمساعدة عدد سكان العالم المتصلين بشكل كبير ، أظهر السارس-CoV-2 والمرض الذي يسببه ، COVID-19 ، مدى السرعة التي يمكن أن تتحول فيها الفاشيات الحديثة إلى أوبئة.

في حين أن السرعة التي انتشر بها COVID-19 في جميع أنحاء العالم صدمت الكثيرين ، حذر العلماء منذ فترة طويلة من مثل هذا الوباء.

من خلال تعطيل النظم البيئية ، أوجدنا الظروف التي تسمح للفيروسات الحيوانية بالانتقال إلى البشر ، كما يقول يواكيم سبانجينبيرج ، عالم البيئة ونائب رئيس معهد أبحاث أوروبا المستدامة.

وقال سبانجينبيرج لـ DW: "نحن نخلق هذا الوضع ، وليس الحيوانات".

إزالة الغابات ، التعدي على الموائل

مع انتقال الناس إلى أراضي الحيوانات البرية لإزالة الغابات ، وتربية الماشية ، والصيد واستخراج الموارد ، فإننا نتعرض بشكل متزايد لمسببات الأمراض التي لا تترك هذه الأماكن والجثث التي تعيش فيها.

يقول يان شيانغ ، أستاذ علم الفيروسات في مركز علوم الصحة بجامعة تكساس: "نحن نقترب أكثر فأكثر من الحيوانات البرية ، وهذا يجعلنا على اتصال بهذه الفيروسات".

بعد الأمازون ، تعتبر رمال القطران في كندا مسؤولة عن ثاني أسرع معدل لإزالة الغابات على هذا الكوكب

قال ديفيد هايمان ، أستاذ بيئة الأمراض المعدية في جامعة ماسي في نيوزيلندا ، "بينما تزيد الكثافة السكانية البشرية وتزيد من التعدي على الموائل الطبيعية ، ليس فقط من قبل الناس ولكن من قبل الحيوانات الأليفة لدينا ، فإنك تزيد من سرعة الموت". قال لـ DW.

ولكن ، بالإضافة إلى زيادة احتمالية الانتقال ، يؤثر اضطراب النظام البيئي أيضًا على عدد الفيروسات الموجودة في البرية وكيف تتصرف.

في القرن الماضي ، تم تقليص الغابات الاستوائية ، التي تضم حوالي ثلثي الكائنات الحية في العالم ، إلى النصف. يقول هايمان إن هذا الفقد العميق للموئل له تأثيرات مضاعفة في جميع أنحاء النظام البيئي بأكمله ، بما في ذلك "الأجزاء التي نميل إلى نسيانها - العدوى".

في بعض الحالات ، لاحظ العلماء أنه عندما تختفي الحيوانات الموجودة في الجزء العلوي من السلسلة الغذائية ، فإن الحيوانات الموجودة في أسفل السلسلة الغذائية ، مثل الجرذان والفئران التي تحمل المزيد من مسببات الأمراض ، تميل إلى ملء هذا الفراغ.

تقول أليس لاتين من جمعية الحفاظ على الحياة البرية: "لا يتعلق الأمر فقط بعدد الأنواع الموجودة في نظام بيئي ، بل يتعلق بأي الأنواع."

وقالت لـ DW: "يلعب كل نوع دورًا مختلفًا في النظام البيئي ، وفي بعض الأحيان ، إذا استبدلت نوعًا بآخر ، فقد يكون لهذا تأثير كبير من حيث مخاطر الأمراض. وأحيانًا لا يمكننا التنبؤ به".

بين أغسطس 2018 ويوليو 2019 ، تم قطع ما يقرب من 10000 كيلومتر مربع من غابات الأمازون

يمكن أن تؤدي التغييرات في الموائل أيضًا إلى إجبار الحيوانات - ومسببات الأمراض الخاصة بها - على الذهاب إلى مكان آخر ، بما في ذلك المناطق المأهولة بالسكان.

تعتمد لاتين على مثال ظهور فيروس نيباه في ماليزيا في أواخر التسعينيات ، حيث دفعت إزالة الغابات خفافيش الفاكهة من موطنها الحرجي إلى أشجار المانجو في مزارع الخنازير. غالبًا ما تحمل الخفافيش مسببات الأمراض التي لا تزعجها ، ولكن في هذه الحالة عندما تلامس الخنازير مع فضلات الخفافيش واللعاب ، فإنها تصاب بالعدوى. ثم انتقلت الخنازير لتصيب المزارعين.

يقول سبانجينبيرج إن الدليل الذي يربط اضطراب النظم البيئية بزيادة خطر انتقال العدوى الجديد هو السبب في أن الخبراء يتحدثون عن أهمية مفهوم "الصحة الواحدة" فكرة أن صحة الحيوانات والنظام البيئي والبشر كلها مترابطة ، وعندما يكون المرء كذلك غير متوازن ، يحذو الآخرون حذوه.

تجارة الحياة الفطرية

ما يسمى بـ "الأسواق الرطبة" التي تبيع المنتجات واللحوم والحيوانات الحية توفر حاضنة أخرى لظهور الأمراض المعدية. يعتقد العلماء أن هناك احتمالًا قويًا لظهور SARS-CoV-2 في سوق رطب في ووهان ، الصين.

يقول سبانجينبيرج إن حشر الحيوانات المريضة المجهدة في أقفاص معًا هو ، من نواح كثيرة ، "المكان المثالي" لاحتضان مسببات الأمراض الجديدة ، و "طريقة ممتازة لنقل الأمراض من نوع إلى آخر." لهذا السبب ، يقول العديد من العلماء ، بما في ذلك Spangenberg ، إن العالم يحتاج ، على الأقل ، إلى إدخال لوائح صارمة لأسواق الحيوانات الحية.


هل الحيوانات معرضة لـ COVID-19؟

الائتمان: CC0 المجال العام

على الرغم من عدم وجود دليل حتى الآن على أن الحيوانات الأليفة أو الماشية أو أصحابها يمكن أن يصيبوا بعضهم البعض بـ COVID-19 ، إلا أن هناك أيضًا القليل من الأبحاث حول احتمال حدوث تقاطع.

قال سكوت كيني ، الباحث في كلية الغذاء والزراعة والبيئة بجامعة ولاية أوهايو ، إن فيروس كورونا الجديد بدأ مع حيوان ، ثم تحور لينتقل إلى البشر ، لكن الأبحاث لم تظهر بعد ما إذا كان الفيروس قد قفز مرة أخرى إلى الحيوانات. العلوم (CFAES).

قال كيني ، الذي يدرس فيروسات كورونا ، بما في ذلك الفيروسات التي تنتقل من نوع إلى آخر: "تقوم الفيروسات بأخذ عينات باستمرار وتتطور ، في محاولة للعثور على مضيفين آخرين".

ينتشر بسرعة بين الناس في جميع أنحاء العالم ، ويُعتقد أن COVID-19 نشأ في الخفافيش ، لكن فيروس الخفافيش تغير ، مما أدى إلى تغيير البروتينات السطحية لتكون قادرة على الانتقال بكفاءة من شخص لآخر. تختلف هذه البروتينات السطحية في فيروس الخفافيش المتحول ، لذلك من غير المرجح الآن أن يؤثر COVID-19 على الخفافيش الأصلية. وقال إن ما إذا كانت الحيوانات الأخرى عرضة لـ COVID-19 لم يتم اختبارها بعد.

عندما تصيب الفيروسات حيوانًا ما ، فإنها تنتج بلايين النسخ من نفسها. تميل بعض النسخ إلى التغيير قليلاً عن الفيروس الأصلي. وفقًا لكيني ، بينما تموت معظم هذه النسخ غير النظامية ، يحدث أحيانًا تغيير مفيد للفيروس ، مثل تغيير قدرته على إصابة أنواع مختلفة.

وقال "إذا تعرضت الأنواع الجديدة لهذا الفيروس المتغير ، فيمكنها الآن أن تصنع نسخًا أكثر من نفسها وربما تصيب نوعًا جديدًا بالكامل".

حتى الآن ، يتضمن البحث الوحيد عن COVID-19 والحيوانات دراسات في الصين أظهرت أن كلبين أثبتت إصابتهما بفيروس COVID-19. لكن أيا من الكلاب المصابة لم تظهر عليه أعراض الفيروس ، والباحثون في تلك الدراسات لا يعتقدون أنهم نقلوا المرض إلى أي حيوانات أو أشخاص آخرين.

فيروسات كورونا هي عائلة كبيرة من الفيروسات ، مع COVID-19 هو أحدث إضافة. تسبب بعض فيروسات كورونا المرض للبشر ، وبعضها يسبب المرض لبعض الحيوانات ، والبعض الآخر يمرض البشر والحيوانات. المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (سارس) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (ميرس) كلاهما من الفيروسات التاجية التي بدأت في الحيوانات وانتقلت إلى البشر ، مما أدى إلى تفشي المرض. لم يكن أي منهما بارعًا في الإرسال إلى الناس مثل COVID-19.

قال كيني: "نجح COVID-19 في إصابة نقطة تطور الفيروس". "يمكن أن يكون الأشخاص المصابون إما مرضى جدًا أو تظهر عليهم علامات قليلة ، مما يؤدي إلى انتشار سريع جدًا للعدوى."

تنتشر فيروسات كورونا بين حيوانات المزرعة. وقال إنه إذا قفز COVID-19 على الأنواع مرة أخرى واستقبل الحيوانات ، فمن المحتمل أن يكون حيوان في المزرعة يصطادها هو الخنازير. ذلك لأن الخنازير تمتلك بروتينًا مشابهًا للبشر يستخدمه فيروس السارس ، ابن عم فيروس كورونا COVID-19 ، لإصابة البشر. تشير الدراسات إلى أنه قد يعمل في الخنازير أيضًا.

من بين حيوانات المزرعة ، يبدو أن الخنازير هي الأكثر عرضة لفيروسات كورونا ، فهي قادرة على التقاط ما يصل إلى ستة فيروسات فيروسات مختلفة خاصة بالخنازير.

وقال "لست متأكدا من أن أحدا يعرف السبب حقا". "خارج الخفافيش ، يبدو أن الخنازير والبشر مصابون بأكبر عدد من فيروسات كورونا المختلفة."

هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفهم ما إذا كان هذا بسبب شيء ما في فسيولوجيا الخنازير أو التركيب الجيني ، أو أن البشر والخنازير يواجهون فيروسات كورونا بشكل متكرر أكثر من الحيوانات الأخرى. ينتج عن ذلك المزيد من انتشار الفيروسات.

أحد أكثر فيروسات كورونا المدمرة بين الماشية في السنوات الأخيرة أثر على الخنازير فقط: فيروس الإسهال الوبائي الخنازير. خلال تفشي المرض عام 2013 ، قتل الفيروس أعدادًا كبيرة من الخنازير في الولايات المتحدة والصين ، وجميعهم من الخنازير الصغيرة.

وقال كيني: "يستمر ظهور الفيروس ويسبب مشاكل في العديد من البلدان حول العالم".

وقال إنه حتى لو أمضى المزارعون الكثير من الوقت حول الخنازير أو المواشي الأخرى ، بما في ذلك الحيوانات المصابة بفيروس كورونا ، فإنهم لا يتمتعون بحصانة ضد COVID-19. لهذا السبب لا يزال من المهم توخي الحذر.

"في أي وقت تتواجد فيه بالقرب من حيوان ، يجب عليك استخدام النظافة الجيدة. هناك العديد من الأمراض إلى جانب فيروسات كورونا في الحيوانات يمكن أن تنتقل إلى البشر ، والعكس صحيح.


لماذا يقتل COVID-19 البعض وليس البعض الآخر؟ قد تكمن الإجابة في جهاز المناعة البشري

1 من 3 الدكتور أنتوني فوسي في نشرة أخبار بالبيت الأبيض يوم الثلاثاء ، 31 مارس 2020. سيتلقى فوسي ، الخبير الرائد في الأمة & # 8217s في الأمراض المعدية ، والذي أصبح منتظمًا في الرئيس دونالد ترامب & # 8217 ، إحاطات حول فيروس كورونا المحسّن قال مسؤولون يوم الأربعاء ، 1 أبريل / نيسان 2020 ، إن الأمن الشخصي بعد تلقي تهديدات بعد مناشداته المتكررة للأمريكيين للمساعدة في إبطاء انتشار الوباء القاتل.

2 من 3 Levi Garraway من Genentech Courtesy Genentech / Show More Show Less

3 من 3 كارولين إس كالفي ، دكتوراه في الطب MAS ، أستاذة الإقامة في الطب والتخدير في UCSF ، تقف لالتقاط صورة شخصية يوم الخميس ، 26 مارس ، 2020. سان فرانسيسكو. California. Jana Asenbrennerova / خاص إلى The Chronicle Show More Show Less

إنه لأمر مخيف بما فيه الكفاية أن يتكاثر فيروس خطير في جميع أنحاء العالم ، لكن أحد أكثر الجوانب المخيفة لـ COVID-19 هو الطريقة الغامضة التي يؤثر بها على ضحاياه ، مما يؤدي إلى قتل بعض الأشخاص وترك آخرين يعانون من أعراض خفيفة أو بدون أعراض.

إنه لغز حير المهنيين الطبيين ودفع مجموعة من الدراسات في منطقة الخليج وحول العالم لمحاولة اكتشاف ما يجري. الأدلة المبكرة واقعية.

يعتقد أخصائيو الأمراض المعدية بشكل متزايد أن العشوائية المحيرة لمن يصاب بالمرض قد يكون لها علاقة أقل بـ SARS-CoV-2 ، الفيروس المسبب للمرض ، مقارنة ببعض الأشخاص والاستجابات المناعية القوية للغاية للعدوى.

لقد اتخذ هذا المأزق إلحاحًا جديدًا ، نظرًا لأن العديد من الضحايا المتضررين ليسوا كبار السن أو يعانون من حالات طبية موجودة مسبقًا ، ولكنهم شباب يتمتعون بصحة جيدة ونشطاء. تم تسليط الضوء على هذه الحقيقة المقلقة هذا الأسبوع من قبل الدكتور أنتوني فوسي ، مدير المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية وعضو فريق عمل الرئيس ترامب و rsquos الخاص بفيروس كورونا.

& ldquo لقد حصلت على الكثير من الأشخاص الذين يقومون بعمل جيد ثم بعض الأشخاص الذين قاموا فقط ، بنغو ، باستخدام جهاز التنفس الصناعي ، قاموا & rsquore على ECMO (آلة دعم الحياة) وكانوا & rsquore ميتين ، & rdquo قال Fauci خلال مقابلة مع مراسل CNN الطبي الدكتور سانجاي جوبتا . & ldquo أعني ، الانقسام بين ذلك ، هناك شيء هناك ، سانجاي ، الذي نفتقده من وجهة نظر التسبب في المرض. وأنا لا أعتقد ذلك & rsquot إلا إذا كنت & rsquore كبار السن أو إذا كان لديك ظروف أساسية. هناك شيء آخر يحدث هناك ونأمل أن نكتشفه في النهاية. & rdquo

إن حصيلة الوفيات ، بلا شك ، هي الأعلى بين كبار السن وذوي الحالات الطبية الأساسية ، ولكن الضائقة التنفسية الشديدة التي تسبب تلك الوفيات والالتهابات ، وملء الرئتين بالسوائل والالتهاب الرئوي و [مدش] يبدو أقل انتقائية.

& ldquo بعض الأعراض ناتجة عن الاستجابة الالتهابية للفيروس ، قال ليفي جارواي ، كبير المسؤولين الطبيين في Genentech ، الذي يجري تجارب على عقار يسمى Actemra ، والذي تم تصميمه للتحكم في الاستجابات المناعية المفرطة. قد تكون الاستجابة شيئًا جيدًا ، ولكن في بعض الحالات قد تكون هناك استجابة مفرطة. يمكن أن يؤدي ذلك إلى مشاكلها الخاصة

تنجم معظم أمراض المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة والتصلب المتعدد ، عن استجابة مناعية مفرطة النشاط. على الرغم من أن أسباب معظم أمراض المناعة الذاتية غير معروفة ، يُعتقد أن نوعًا من البكتيريا أو الفيروسات أو الأدوية يخدع الجسم ويجعل خلايا الدم البيضاء تعتقد أن الخلايا السليمة غزاة وتهاجمهم.

يعتقد الخبراء أن استجابات الجهاز المناعي القوية للضحايا هي التي تسببت في الكثير من الوفيات خلال جائحة الإنفلونزا الإسبانية عام 1918 ، والذي قتل في الواقع عددًا أكبر من الشباب الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 40 عامًا أكثر من أي شخص آخر.

يقول الخبراء إن انتشار الفيروس التاجي في جميع أنحاء العالم يبدو أنه يتسبب في رد فعل مماثل من نوع المناعة الذاتية لدى بعض الأشخاص.

تقوم الدكتورة كارولين كالفي ، أستاذة الطب والتخدير في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، بالبحث في ردود الفعل هذه وتحاول فهم كيف يختلف فيروس كورونا عن العدوى الأخرى.

وقالت إن الشيء الوحيد الشائع في كل حالة حرجة تقريبًا هو ظهور متلازمة الضائقة التنفسية الحادة أو ARDS ، والتي تتميز بتسرب السوائل إلى الرئتين. هذا هو السبب في أن العديد من الضحايا يحتاجون إلى جهاز التنفس الصناعي للتنفس.

قال كالفي ، الخبير في الحالة ، إن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ناتجة عن التهاب في الرئتين ، يشبه الحروق أو البثور على الجلد.

تخيل ماذا يحدث عندما تحرق ذراعك. حسنًا ، عندما يكون لديك إصابة حادة في الأكياس الهوائية في رئتيك ، يحدث شيء مشابه ، كما قال كالفي. & ldquo الحاجز النظيف الجميل بين الأكياس الهوائية والدم يتسرب ويبدأ الالتهاب والسوائل تتدفق إلى الرئتين.

وقالت إن الأمر الغريب هو كيف تظهر متلازمة الضائقة التنفسية الحادة فجأة في مرضى COVID-19 ومدى صعوبة القضاء عليها.

وقالت إن المرضى قد يعانون من أعراض خفيفة نسبيًا تشبه أعراض الأنفلونزا لمدة أسبوع قبل أن تبدأ أعراض متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، وعادة ما يكون ظهورها مفاجئًا دون سابق إنذار. وبعد ذلك غالبًا ما يتطلب الأمر من أسبوع إلى عدة أسابيع على جهاز التنفس الصناعي و [مدش] وقتًا طويلاً بشكل غير عادي للمريض المصاب بمرض تنفسي و [مدش] حتى يتعافى المرضى ، إذا حدث ذلك.

تقوم Calfee وزملاؤها بجمع عينات من الدم وسوائل الرئة في محاولة لمعرفة ما الذي يسببه لبعض الأشخاص وجهاز المناعة rsquos الذي يسبب لهم مثل هذه التفاعلات الشديدة. هذه الأنواع من الدراسات هي المفتاح لعشرات المختبرات الجامعية والمعاهد البيولوجية حول العالم التي تحاول تطوير أدوية ولقاح.

قالت الدكتورة ميلاني أوت ، كبيرة الباحثين في معهد جلادستون لعلم الفيروسات والمناعة في سان فرانسيسكو وخليج رسكووس ميشن ، إن حالات الإصابة بفيروس كورونا الشديد هي نتيجة تفاعل فريد بين الفيروس ومضيفه البشري.

وأوضحت أن الفيروسات مثل SARS-CoV-2 هي ميكروبات طفيلية لا يمكنها التكاثر أو العيش لفترة طويلة خارج الحيوان.

& ldquo يحتاج الأمر إلى الدخول وخطف الماكينة ، وهو ما يجعلها خطيرة للغاية لأنها تأخذ الآلات المضيفة بعيدًا ، قال أوت. & ldquoIt ينشر الجينوم الخاص به في خلية مضيفة. & rdquo


العديد من الأنواع معرضة للعدوى لأنها تحتوي على بروتين يعرف باسم الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، أو ACE2.

ذلك لأن الفيروس نفسه مغطى بإسقاطات شائكة يمكنها الالتصاق ببروتينات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على سطح الخلايا الحيوانية. ثم يتم تثبيت "طفرات" الفيروس التاجي في مكانها واختطاف الخلية لتكرارها.

باستخدام قواعد بيانات الكمبيوتر والنمذجة ، قام الباحثون بفحص جينات الأنواع لمعرفة ما إذا كان بروتين ACE2 في خلاياهم يمكن استخدامه بواسطة SARS-CoV-2. أظهرت دراسة حديثة ، نُشرت في مجلة Microbes and Infection في 19 مارس ، أن SARS-CoV-2 يمكن أن يمسك بمستقبلات ACE2 للعديد من الأنواع المختلفة - بما في ذلك الخفافيش وقطط الزباد والخنازير - وتوقعت أنه قد يكون أيضًا قادرًا على ذلك. تفعل ذلك في الماعز والأغنام والحصان والبانجولين والوشق والحمام.

تشير الأبحاث التي أجراها معهد هاربين للأبحاث البيطرية في الصين إلى أن الفيروس يتكاثر بشكل سيئ في الدجاج والبط والخنازير.

تم توثيق أول حالة مؤكدة لفيروس كورونا في حيوان في الولايات المتحدة في 5 أبريل ، عندما تم العثور على نادية البالغة من العمر 4 سنوات ، وهي نمر ماليزي في حديقة حيوان برونكس ، بالفيروس ، على الأرجح من حارس حديقة مصاب ولكن بدون أعراض. تبين لاحقًا أن العديد من القطط الكبيرة في حديقة الحيوان قد أصيبت بالفيروس - لكن معظمها ظهرت عليها أعراض خفيفة وكان من المتوقع أن تتعافى.


1 المقدمة

قبل عام 2003 ، كانت الفيروسات التاجية الممرضة الوحيدة المعروفة هي hCoV-229E و hCoV-OC43 ، وكلاهما مسؤول عن أمراض الجهاز التنفسي البسيطة مع أعراض مشابهة لنزلات البرد [1]. أثار اكتشاف فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية التاجية التي تسببت في تفشي السارس (2003) و MERS (2012) ، على التوالي ، مخاوف هائلة بشأن خطورة الفيروسات التاجية الجديدة وشدة العدوى [ 2،3]. أدى الانتشار السريع لمرض فيروس كورونا الجديد 2019 (COVID-19) في جميع أنحاء العالم إلى تعريض الصحة العامة العالمية لصعوبة بالغة منذ بداية عام 2020. COVID-19 هو أحد أمراض الجهاز التنفسي ، ويؤثر في الغالب على الرئتين ويسبب أعراضًا بدرجات متفاوتة من المراضة [ 4]. حتى الآن ، أثرت هذه العدوى الناجمة عن فيروس كورونا الجديد SARS-CoV-2 على أكثر من 120 مليون شخص في جميع أنحاء العالم & # x02014

30 مليون في الولايات المتحدة وأكثر من 3 ملايين في إيطاليا & # x02014 مما تسبب في عدد كبير من الوفيات [5]. على الرغم من التطعيم العالمي المستمر على نطاق واسع ، فإن المشاكل المرتبطة بهذا المرض الفيروسي ما زالت بعيدة عن الحل ، لا سيما بسبب التمرد وانتشار سلالات جديدة ، وفي بعض الحالات ، عدم كفاية الخدمات الصحية. لذلك ، أصبحت الحاجة إلى إيجاد استراتيجيات علاجية جديدة للعلاج السريع والفعال وبأسعار معقولة لهذه العدوى الخطيرة أمرًا بالغ الأهمية.

العامل المسبب لـ COVID-19 هو SARS-CoV-2 ، وهو فيروس RNA واحد تقطعت به السبل (+ ssRNA) ينتمي إلى Coronaviridae عائلة قادرة على الانتشار بين الإنسان والحيوان [6]. يتم تمثيل جينوم SARS-CoV-2 بإطارين مفتوحين للقراءة يشفران اثنين من البروتينات الكبيرة ، pp1a و pp1ab. بعد الانقسام التحلل للبروتين ، يتم ترجمة هذه إلى بروتينات ناضجة غير هيكلية (NSPs). الإنزيمات المشاركة في هذا التحويل هما بروتياز السيستين ، وهما البروتياز PL pro الشبيه بالباباين والبروتياز 3CL pro الذي يشبه الكيموتريبسين ، والمعروف أكثر باسم M pro. فهي لا غنى عنها لتكاثر الفيروسات والإصابة بالعدوى ، لأنها تسمح بنضج البروتينات الفيروسية المتعددة ، وبالتالي تجميعها في فيريونات جديدة. من الشائع أن إيجاد علاجات جديدة محددة تهدف إلى تثبيط عمليات التحلل البروتيني هذه يمكن أن يكون ذا فائدة كبيرة في مكافحة COVID-19 ، وكذلك في الوقاية من الأوبئة الفيروسية اللاحقة.

تم توضيح دورة تكرار SARS-CoV-2 في الشكل 1. يتم تنظيم دخول الفيروس إلى خلية الرئة من خلال تفاعل البروتين الشائك (بروتين S) مع مستقبل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE-2) الموجود على سطح الخلية الرئوية [7]. تتم معالجة بروتين S أولاً عن طريق انشقاق بروتيني يتضمن مواقع S1 / S2 (أو S2 & # x02018) من بروتين سيرين موجود على سطح الخلية البشرية ، يُسمى TMPRSS-2 [8]. ينتمي TMPRSS-2 إلى عائلة بروتينات سيرين عبر الغشاء وتشارك بشكل أساسي في دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة. يسمح الانقسام المحلل للبروتين الذي تم إجراؤه بواسطة TMPRSS-2 على بروتين S الفيروسي بتعريض موقع ارتباط السطح الخارجي للفيروس لمستقبلات ACE-2 ، مما يتيح الدخول. من الجدير بالذكر أن ألفة بروتين S لـ SARS-CoV-2 لمستقبل ACE-2 أكبر بحوالي 10 مرات من تلك الموجودة في SARS-CoV [9]. وهكذا ، يخترق الفيروس الخلية المضيفة عن طريق الالتقام الخلوي بوساطة مستقبلات أو الاندماج مع غشاء البلازما [10]. هوفمان م وآخرون. أظهر كيف أن كاموستات ، وهو مثبط TMPRSS2 يحتوي على غوانيدين طرفي يتمتع بخصائص مضادة للالتهابات ومضادة للالتهاب ، يمكن أن يمنع عدوى SARS-CoV-2 في خلايا الرئة [8] ، مما يشير إلى أن استهداف هذا البروتياز قد يكون إحدى الاستراتيجيات المحتملة لاكتشاف و تطوير مثبطات اندماج جديدة مضادة لـ COVID-19 [11].

عرض مبدئي لدورة تكرار SARS-CoV-2.

تشارك العديد من الإنزيمات المحللة للبروتين في التكرار والقدرة المعدية لـ SARS-CoV-2 ، بما في ذلك SARS-CoV-2 M pro و SARS-CoV-2 PL pro و TMPRSS-2. ومع ذلك ، فقد تم تطوير الجزيئات القادرة على تثبيط نشاط SARS-CoV-2 M بشكل انتقائي بشكل فعال. على الرغم من دورهما المهم ، يصعب استهداف الإنزيمات الأخرى المحللة للبروتين الفيروسية نظرًا لدرجة تشابهها العالية مع البروتياز البشري وما يترتب على ذلك من عيوب تتعلق بظواهر التثبيط غير المحدد. لذلك ، تركز هذه المراجعة على هيكل SARS-CoV-2 M pro واكتشاف مثبطاته (الأدوية المعاد استخدامها أو المركبات المصنعة حديثًا) لعلاج COVID-19. علاوة على ذلك ، ستتم مناقشة الاختبارات الأنزيمية الرئيسية والأساليب القائمة على الخلايا لتقييمها البيولوجي بإيجاز.


العثور على أفضل لقطة

بهدف منع حدوث جائحة في المستقبل مثل COVID-19 ، يبحث العلماء عن طرق لتحصين الناس ضد العديد ، إن لم يكن كل ، فيروسات كورونا. تركز العديد من الاستراتيجيات الخاصة بلقاحات فيروس البنكرياس على السنبلة ، وهو البروتين السطحي المشترك بين جميع أفراد الأسرة الفيروسية.

تسبب جوهرة التاج سبايك الإصابة بالعدوى عندما يرتبط جزء من رأسها (S1) بمستقبل خلوي بشري وينقسم الإنزيم البشري إلى نتوء بحيث يمكن أن يندمج جذعه (S2) مع الخلية. يختلف Spike بين فيروسات كورونا وقد تكون أكثر المناطق المحفوظة في رأسه أو جذعه بمثابة لقاح وقائي على نطاق واسع.

Chimeric spike يمكن للقاح الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) الذي يجمع بين تسلسل الجينات المرتفعة من SARS-CoV و SARS-CoV-2 وفيروسات كورونا الأخرى إنتاج مزيج من مجالات البروتين التي قد تمنح حماية مناعية واسعة.

الجسيمات النانوية RBD نظرًا لأن الأجسام المضادة لنطاق ربط مستقبلات Spike (RBD) قد تكون مفتاح حماية اللقاح ، يقوم العلماء بتجميع RBD من فيروسات كورونا متعددة على جسيمات نانوية أو في جزيئات نانوية.

اللقاحات التسلسلية من شأن نهج لقاح واحد لفيروس بنكورونا أن يقدم سلسلة من البروتينات الشائكة المختلفة ، كل منها في تكوينه الطبيعي على جسيم حامل.

لطالما استخدمت شركات تصنيع اللقاحات الفيروسية فيروسات معطلة أو ضعيفة. يمكن أن يؤدي الجمع بين فيروسات كورونا متعددة من جنس واحد أو أكثر إلى تحفيز حماية مناعية أوسع.

شؤون الأسرة يتم تصنيف فيروسات كورونا في أربعة أجناس. تصيب العديد من الأنواع ، على الرغم من وجود معظمها في الخفافيش. من بين السبعة المعروف أنها تصيب الناس ، أربعة تسبب نزلات برد خفيفة وثلاثة يمكن أن تكون قاتلة.

إن لقاحًا مثاليًا لفيروس بنكورونا سيحمينا من أجناسه الأربعة - ألفا وبيتا وغاما ودلتا - لكن معظم الباحثين لديهم أهداف أكثر تواضعًا. يقول عالم المناعة دينيس بيرتون من شركة سكريبس للأبحاث ، والذي غالبًا ما يتعاون مع وارد: "كلما تقدمت أكثر ، زادت صعوبة الحصول على لقاح".

من غير المعروف أن فيروسات جاما والدلتا ، الموجودة بشكل رئيسي في الطيور والخنازير ، تصيب البشر ، لذلك لم يولها مطورو اللقاحات سوى القليل من الاهتمام. هناك اهتمام أكبر بفيروسات كورونا ألفا لأن اثنتين منها تسبب نزلات البرد لدى البشر. لكن بيتا هي التي تجتذب أكبر قدر من الجهد ، ولا سيما فيروسات الساربيك ، وهي مجموعة فرعية تتضمن SARS-CoV-2 و SARS-CoV ولكن ليس MERS الأكثر تميزًا وراثيًا وأقاربها. فيروسات Sarbecovirus هي أهداف وارد ، وبورتون متفائل. "نحن نعلم بالفعل أنه يمكنك الحصول على أجسام مضادة جيدة جدًا تعمل ضد كل من SARS-CoV و -2" ، كما يقول.

يرى رالف باريك من جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل ، والذي درس فيروسات كورونا لمدة 35 عامًا ، أن هذه المجموعة الفرعية تمثل التهديد الأكبر. "إن وجود SARS-CoV-2 هنا لا يعني أنه سيوفر أي نوع من الحماية الجادة ضد فيروس ساربيك آخر من الخروج من المستودعات الحيوانية المنشأ" ، كما يقول. وإذا قفز "SARS-CoV-3" إلى شخص مصاب بالفيروس الوبائي الحالي وخلق شيئًا أكثر فتكًا عن طريق تبديل المناطق الجينية - وكثيرًا ما تتحد فيروسات كورونا - فهذا فيلم رعب في هوليوود.

يتابع وارد وآخرون في هذا المجال الناشئ قيادة نجاحات اللقاحات ، للأمراض من شلل الأطفال إلى فيروس الورم الحليمي البشري ، والتي تعتمد على الجمع بين مكونات من أشكال متعددة لمسببات الأمراض - ما يصل إلى 23 شكلاً من جزيء السكر في جرعة ضد مرض المكورات الرئوية ، على سبيل المثال - لزيادة اتساع الحماية. على الرغم من أن وارد لا يزال في المراحل الأولى من عملية التصميم ، في محاولة لتحديد الأهداف الفيروسية المحفوظة التي يريد لقاحًا أن يصيبها ، فإن عالمة الأحياء الهيكلية باميلا بيوركمان في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا لا تزال على بعد خطوات قليلة. قام فريقها مؤخرًا بتقييم اللقاحات المرشحة لفيروس البنكرياس في الفئران.

اختار Bjorkman وزملاؤه جزءًا من الارتفاع من مجموعة من فيروسات فيروسات بيتا: SARS-CoV و SARS-CoV-2 ، وهو فيروس معزول من حيوان آكل النمل الحرشفي ، وخمسة فيروسات من الخفافيش. لقد استخدموا مجال ربط مستقبلات كل فيروس (RBD) ، وهي منطقة السنبلة التي تبدأ العدوى عن طريق الالتحام على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ، وهو بروتين موجود على الخلايا البشرية. RBD هو الهدف الواضح لمعظم الأجسام المضادة التي تحبط SARS-CoV-2.

أظهرت المقارنات بين جينات الحمض النووي الريبي (RNA) التي تشفر النتوءات أن القسم العلوي من RBD يختلف كثيرًا ، لكن الجزء السفلي كان محفوظًا عبر الفيروسات المختلفة. لذلك قام الباحثون بتشكيل ثمانية مولدات - بروتينات صغيرة - من تسلسلات RNA المحفوظة. بعد ذلك ، قاموا بتثبيت تركيبات منهم على سطح جسيم نانوي مبني من بروتين بكتيري لإنتاج لقاحات مختلفة من "الفسيفساء". من الناحية النظرية ، يمكن أن تنتج الفسيفساء أجسامًا مضادة تحمي من الفيروسات المعروفة - ولأن التسلسل محفوظ ، فإن اللقاح قد يحمي من الأقارب البعيدة لتلك الفيروسات أيضًا.

في العام الماضي ، حقن بيوركمان وزملاؤه الفئران ببعض لقاحات الفسيفساء. أفادوا في عدد 12 فبراير من علم أنه في أطباق المختبر ، نجحت الأجسام المضادة التي تم حصادها من الفئران في تحييد عدوى مجموعة واسعة من فيروسات الساربيك ، بما في ذلك تلك التي لم تستخدم في صنع اللقاح.

جراهام ، الذي عمل على لقاحات فيروس البنكرياس حتى قبل الوباء ، يفسر أن أداة التشذيب بأكملها قد تحفز حماية مناعية أفضل أو أوسع من تلك الخاصة بـ RBDs فقط. قام فريقه بأخذ قواطع سبايك من SARS-CoV-2 وفيروسين من الفيروسات التاجية بيتا التي تسبب نزلات البرد البشرية ووضعها في قوالب نانوية قابلة للطرق ، مصنوعة من بروتينين مختلفين طورهما عالم الأحياء الحسابي نيل كينج من جامعة واشنطن (UW) ، سياتل. تستخدم مجموعة NIAID أيضًا سقالة ثانية: جزيئات نانوية تم إنشاؤها من فيريتين ، وهو بروتين في الدم يقوم عادةً بحبس الحديد وإطلاقه.

في إستراتيجية ثالثة ، يتصور جراهام إعطاء الناس سلسلة من اللقاحات ، كل واحدة تحتوي على مقصورات من عضو مختلف من جنس بيتا ، لإنشاء دفاع واسع ضد الفيروسات. يقول: "هذا ما نفعله الآن للإنفلونزا ، بشكل أساسي ، يحدث فقط على مدى العمر بدلاً من تعمد أكثر في فترة زمنية أقصر". (تحتوي لقاح الإنفلونزا على بروتينات سطحية من ثلاث أو أربع سلالات من هذا الفيروس ، ومع تحورها ، يغير صانعو اللقاح المكونات سنويًا).

من خلال تجميع البروتينات الشوكية على الجسيمات النانوية ، يهدف مطورو اللقاحات إلى اتباع أسلوب المطاعم الراقية ، حيث يكون التقديم مهمًا بقدر أهمية الطعام على الطبق. الهدف هو تلبية أذواق الخلايا البائية ، الخلايا المناعية التي تضخ الأجسام المضادة. تتعرف الخلايا على الأجانب باستخدام بروتينات على شكل Y تسمى الغلوبولين المناعي على أسطحها. (عندما تُفرز ، فإن البروتينات نفسها هي أجسام مضادة.) تستجيب الخلايا البائية بشدة عندما يرتبط كل ذراع بحلقة مختلفة. يقول كينج إن nanocages مثالية لتقديم الحلقات بهذه الطريقة. يقول: "يمكننا التحكم في التباعد والهندسة [للقطع الفيروسية] بطريقة أكثر دقة بكثير مما يمكن لأي شخص من قبل".

تقوم الخلايا البائية الناتجة عن الارتباط المتصالب بتحضير جحافل من الخلايا لإخراج ما أطلق عليه الباحثون "الأجسام المضادة الفائقة" نظرًا لقدرتها العالية بشكل ملحوظ. تضيف هذه الأجسام المضادة الفائقة إلى اتساع نطاق حماية اللقاح لأنه حتى عندما لا تتطابق تمامًا مع السلالة ، فإنها لا تزال تحتفظ ببعض النشاط المعادل.

يدرس عالم الأحياء الهيكلية أندرو وارد الزوايا والشقوق لبروتين ارتفاع الفيروس التاجي بحثًا عن السمات المشتركة للارتفاعات في الأعضاء الآخرين من عائلة الفيروس.

تستكشف مجموعة Baric طريقة مختلفة لتقديم مستضدات متنوعة. بدلاً من ترتيبها على سقالات ، يستخدم الفريق ترميز mRNA لبروتين خيمري يمزج ويتطابق مع أجزاء مختلفة من السنبلة من البشر البعيدين وأبناء عموم فيروس الخفافيش. يقول باريك: "سبايك من البلاستيك حقًا ، لذا فهو نوع من التصميم المعياري". "يمكنك تحريك الأجزاء المكونة دون أي مشكلة." Four of these mRNA spike chimeras solidly protected mice from a variety of challenges with human and bat sarbecoviruses, Baric and colleagues reported in a bioRxiv preprint posted on 12 March.

Along with calculated strategies, luck can also aid the quest for a pancoronavirus vaccine. Barton Haynes and his team at Duke University, working with Baric’s group, recently designed a vaccine that contains a SARS-CoV-2 RBD in a ferritin nanoparticle. Intended as a booster dose for mRNA COVID-19 vaccines, it turned out to be far more versatile. In monkeys, it worked as intended against SARS-CoV-2. But much to the researchers’ surprise, antibodies taken from the vaccinated monkeys also neutralized SARS-CoV and two related bat coronaviruses in lab studies.

A clue to this surprisingly broad protection came when the team isolated an antibody from a person who had recovered from SARS many years ago. It, too, could neutralize a wide range of sarbecoviruses—and it turned out to bind tightly to the same RBD used in their COVID-19 vaccine booster. A structural analysis of the antibody bound to the RBD shows it latches onto the domain’s side, not the top region favored by most vaccine-induced neutralizing antibodies.

Because this antibody doesn’t interfere with ones that attach to the top, Haynes thinks a vaccine designed to trigger it and more common neutralizing antibodies could provide a one-two punch to multiple viruses. He expects clinical trials of this idea could begin within 6 months.

Some groups have turned their sights far from the RBD, in molecular terms. Spike has both a head, which includes the RBD, and a stem—known as S2—that varies little between coronaviruses. “The S2 subunit is by far the most conserved portion of coronavirus spike,” says Jason McLellan, a structural biologist at the University of Texas, Austin, who co-authored the failed grant proposal with Ward.

After spike lands on a human cellular receptor, a human enzyme slices off the head, or S1, to expose the stem. That then, yes, spikes the cell and initiates the fusion that allows the virus to unload its genetic cargo. Immune responses against S2 can derail that key process, even though the stem isn’t always visible enough normally to initiate them.

A few years ago, McLellan developed a vaccine from the S2 of the MERS virus that protects mice from the virus as effectively as vaccines that feature the full spike. The antibodies produced by the vaccine also bind to, but do not neutralize, SARS-CoV, SARS-CoV-2, and a human cold beta coronavirus. McLellan’s lab is now conducting cryo-EM of antibody-stem conjugates, using S2 from SARS-CoV-2, to develop a vaccine for beta coronaviruses. “Our initial immunogens target all of S2, but we might want to refine that and target smaller portions,” McLellan says.

Like most developers of a pancoronavirus vaccine, McClellan is trying to rally antibody-producing B cells. A few groups, however, hope to also rouse the immune system’s other great army: T cells, which protect the body by destroying infected cells. On 18 May 2020 in طبيعة سجية, Vir Biotechnology working with UW structural biologist David Veesler described an antibody, isolated from someone who had SARS in 2003, that neutralized infectivity of both SARS-CoV and SARS-CoV-2—but with help from T cells.

Chances are, in the next 10 to 50 years, we may have another outbreak like SARS-CoV-2.

Andrew Ward, Scripps Research

Although the antibody binds to the RBDs of spike of each virus, it does not block them from attaching to ACE2, cryo-EM showed. The groups instead found it may bind to the surface of immune warriors that educate T cells to destroy already infected cells. This “vaccinal effect” was first described more than 15 years ago in cancer research when scientists found that certain monoclonal antibodies can trigger killer T cells to eliminate tumors.

T cells are also central to the vaccine quest of Bette Korber, a computational biologist at Los Alamos National Laboratory. She designs algorithms to scour the genome sequences of beta coronaviruses, looking for regions of viral proteins that can trigger T cell responses, and that vary little among the different coronaviruses. Those conserved T cell epitopes, Korber says, might make a good vaccine.

She hopes to initially combine this T cell approach with a B cell strategy that would protect against all SARS-CoV-2 variants. It draws on an analysis of close to 1 million sequences of the virus now in databases to understand the “evolutionary space” of the pathogen—what changes could help it evade antibody responses and what mutations it cannot afford.

“You need to show the immune system what it needs to recognize to have breadth,” says Korber, who has applied similar techniques to designing vaccines for HIV, flu, and Ebola. Her collaborators plan to convert the sequences she selects into mRNA vaccines.

Finally, there’s an old-school approach to a pancoronavirus vaccine, one that should call into battle both B and T cells. NIAID’s veteran flu researchers Matthew Memoli and Jeffery Taubenberger want to combine inactivated versions of representative coronaviruses from the four known lineages in the beta genus. Vaccines based on the entire virus help the immune system take “multiple shots at the target,” Memoli explains, rather than focusing all the responses on spike or bits of it.

“Some antigens give you antibodies, some antigens may give you more T cell responses, some antigens may do both. Some antigens may be better at inducing mucosal immunity than systemic immunity,” he says. “The reality is that the best vaccine is going to deliver antigens that induce all of these responses.”

How can developers of pancoronavirus vaccines prove their shots protect against a hypothetical SARS-CoV-3? Baric highlights one hurdle: “You have to have a good panel of challenge viruses to actually begin to test these vaccines” in the lab. The U.S. government considers SARS-CoV, MERS, and many coronaviruses to be “select agents,” subjecting labs that handle them to greater restrictions. Baric notes that his lab is one of the few that has the biosecurity needed to grow and experiment with those coronaviruses.

Another regulation could ease the path. Created by the U.S. Food and Drug Administration in the wake of 9/11, when there was increased worry about engineered viruses or other biothreats, the “animal rule” says a therapy or vaccine can receive approval without an efficacy trial if the study cannot ethically or practically be done in humans. A pancoronavirus vaccine might establish its bona fides under that rule if it works in mice or monkey challenge studies against a variety of known coronaviruses, appears safe in humans, and is capable of triggering broadly neutralizing antibodies or other relevant immune responses in people.

If a pancoronavirus vaccine gets authorized, would countries create stockpiles to quickly extinguish an outbreak of a new virus? Or would they instead plan to rapidly start to produce the vaccine from its blueprint once that fresh threat is seen? Those are issues CEPI’s initiative will explore, but there’s a third, simpler option many in the field propose: using it in the current pandemic, as the ultimate booster shot to prevent potentially waning immunity and protect against the menacing new variants of SARS-CoV-2 that keep emerging.

Efforts have already begun to develop second generation COVID-19 vaccines that could protect against those variants. But Haynes says this is a game of “whack-a-mole” that has no end in sight. “You’re just waiting on the next variant to come up.” He and others instead propose that a pancoronavirus vaccine could do double duty. If it can handle other members of the coronavirus family tree, it should have no problem dealing with variations of SARS-CoV-2, which are minor in comparison.

“Over time, it may be that the boosting will be with a vaccine that is more broadly protective,” says Luciana Borio, who led a White House unit on medical and biodefense preparedness and now works for a venture capital firm, In-Q-Tel, whose portfolio includes biotech companies.

That might help end the current pandemic and forestall the next one. “A broadly protective vaccine has the goal of preventing a pandemic from happening,” Memoli says. “The issue we have is right now is if a completely new virus appears, we have nothing.”


Anderson Explains Role of Nanoparticles in Vaccines

If and when effective vaccines for Covid-19 are developed, some will surely rely on a nanoparticle delivery system whose origins lie in decades of painstaking groundwork.

Offering a tour of that effort on July 15 was Dr. Dan Anderson of MIT, who gave the ninth lecture in NIH’s Covid-19 scientific interest group lecture series.

The poster child for the talk was the mRNA vaccine that had just been reported on in the نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين the Moderna candidate, whose promising early results were described, relies on nanoparticle delivery.

“One of the heroes of this story is the nanoparticle,” said Anderson, professor of chemical engineering and of health sciences and technology at the MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research.

“Encapsulating RNA in a package that can travel through the bloodstream and reach target cells is quite a challenge,” he explained. “Endocytosis is how it gets into the cell. Then it has to escape the endosome and release its payload. Decades of work have gone into this. It isn’t easy.”

Years of experiments on animal models have shown that injected nanoparticles usually end up in the organs that filter blood—liver, spleen, bone marrow and kidney.

But, as Anderson pointed out, “RNA or DNA is simply not a great drug. It does not cross cellular membranes. We need expression of these constructs to get function.”

An important precursor to nanoparticle vaccinology is basic research on small interfering RNA (siRNA), a breakthrough that won the 2006 Nobel prize. siRNAs can seek and destroy complementary strands of RNA. “In essence, we can turn off any gene we want,” Anderson said.

He described three key steps to turn nucleic acids into drugs: sequence selection, chemical modification and encapsulation.

“The first question with nanoparticles is, what do you build it out of?” Early biomaterials, such as the artificial heart, were made of material found in ladies’ girdles—polyether urethane. The tubing used for dialysis originated in sausage casing (cellulose acetate). The first vascular grafts came from the world of clothing—the synthetic fabric Dacron.

“Can we permanently turn genes off in vivo?” asked Anderson.

Since nothing off the shelf suggests a nanoparticle, scientists have engaged in what Anderson called the rational design of biomaterials. Biodegradable sutures, developed in the 1970s, are an example of this approach.

“How do we build the perfect material if we don’t know the design criteria?” سأل.

Anderson and his colleagues believe the best approach is to test lots of options, using four basic building blocks: a helper phospholipid, cholesterol, polyethylene glycol lipids and immune lipids.

“Every nano vaccine manufacturer is focused on figuring out the structure of ionizable lipids,” he said.

Anderson has 15 years of experience with DNA delivery systems that harken back to such early compounds as DOTMA, DOTAP, DOPE and DOGS.

“The key question is, how do we increase the diversity of these compounds?” هو قال. “It’s a chemistry problem. The goal is a cationic lipid.”

One early success in developing RNA therapeutics was use of siRNA to silence the TTR gene, which, when misfolded, causes transthyretin-mediated amyloidosis, a serious liver disease.

The treatment was effective in primates, which Anderson said “surprised us. It was not as hard as we thought to make lipids that could do this.”

The first siRNA lipid nanoparticle was approved for human use in August 2018, in a drug called patisiran.

“This was proof to the field that these particles…actually can be translated and approved as medicine,” Anderson noted. “This inspired us…These types of particles could have broader use.”

They decided to take advantage of endogenous lipid-trafficking pathways in the body. These pathways feature chylomicrons, which is where the fats in the last Snickers bar you ate ended up.

While liver is a relatively easy target for nanoparticles, other targets include endothelium and perhaps even immune cells, including peripheral blood leukocytes. That would enable nanotherapy for some infectious diseases, Anderson said.

Moderating the Q&A session was Dr. Kaitlyn Sadtler, chief of the section on immunoengineering at NIBIB. Prior to her arrival at NIH, she was a postdoctoral fellow at MIT with Anderson.

His team has been able to silence 5 genes in the lung في الجسم الحي using nanoparticles, and he cited a report of 20 genes being knocked down by a single particle.

At the moment, all cells within the liver in animal models can be targeted, as can the endothelium of many organs, including kidney, liver, spleen, heart, skeletal muscle and lung. Also amenable to nanotherapy are leukocyte populations including monocytes, macrophages and dendritic cells, along with a variety of tumors, and even some T and B cells in primates.

Anderson said his MIT colleague, Nobel laureate Dr. Phillip Sharp, has labeled the new technology “modular pharmacology.”

The Moderna vaccine described in the recent NEJM article uses mRNA to activate, not silence, a gene, as with siRNA. “It’s even more challenging than siRNA,” said Anderson. “It’s much bigger.”

It is not enough, he warned, to create an mRNA that encodes an antigen to SARS-CoV-2. “You also need to activate the immune system and have the antigen present for the correct amount of time in order to get the appropriate response.”

In a mouse study, mRNA led to large amounts of circulating protein produced in the liver, as modeled with the kidney hormone EPO. DARPA scientists have been investigating mRNA therapies that can produce antibodies against infectious agents used on the battlefield.

mRNA delivery is not limited to the liver, Anderson said. “Nanoformulations can be generated to express mRNA in different tissues.”

Nanoparticle mists could be inhaled, as with a nebulizer. “We can get very high expression in lung epithelium in animals,” he reported. One company is exploring this approach for patients with cystic fibrosis.

Anderson concluded with a discussion of genome editing using the CRISPR-Cas9 system, which permanently modifies DNA for some beneficial purpose.

“Can we permanently turn genes off في الجسم الحي؟ " سأل. Using chemically modified guide RNA to direct such editing, Anderson thinks better versions of the system can be developed, leveraging knowledge gained in studies of antisense molecules.

Scientists are currently trying to craft a nanoparticle that can permanently lower cholesterol one candidate resulted in a 35 percent reduction in mice.

“I invite the creative scientists at NIH to propose gene targets, to either partially or fully knock them out, in infectious diseases,” Anderson said.

Already, a single-particle Ebola vaccine has been made whose payload targets three strains of Ebola, Anderson noted. “It offered complete protection in mice from a lethal dose of the virus.”

He imagines second-generation vaccines delivered by nanoparticle that will target cancer and Covid-19, as more is learned about lipid formulations and the best pathways to target.


آخر التحديثات

If Covid-19 was like the flu, you’d expect the outbreaks in different places to be mostly the same size. But Dr. Kucharski and his colleagues found a wide variation. The best way to explain this pattern, they found, was that 10 percent of infected people were responsible for 80 percent of new infections. Which meant that most people passed on the virus to few, if any, others.

Dr. Kucharski and his colleagues published their study in April as a preprint, a report that has not been reviewed by other scientists and published in a scientific journal. Other epidemiologists have calculated the dispersion parameter with other methods, ending up with similar estimates.

In Georgia, for example, Dr. Nelson and her colleagues analyzed over 9,500 Covid-19 cases from March to May. They created a model for the spread of the virus through five counties and estimated how many people each person infected.

In a preprint published last week, the researchers found many superspreading events. Just 2 percent of people were responsible for 20 percent of transmissions.

Now researchers are trying to figure out why so few people spread the virus to so many. They’re trying to answer three questions: Who are the superspreaders? When does superspreading take place? And where?

As for the first question, doctors have observed that viruses can multiply to bigger numbers inside some people than others. It’s possible that some people become virus chimneys, blasting out clouds of pathogens with each breath.

Some people also have more opportunity to get sick, and to then make other people sick. A bus driver or a nursing home worker may sit at a hub in the social network, while most people are less likely to come into contact with others — especially in a lockdown.

Dr. Nelson suspects the biological differences between people are less significant. “I think the circumstances are a lot more important,” she said. Dr. Lloyd-Smith agreed. “I think it’s more centered on the events.”

A lot of transmission seems to happen in a narrow window of time starting a couple days after infection, even before symptoms emerge. If people aren’t around a lot of people during that window, they can’t pass it along.

And certain places seem to lend themselves to superspreading. A busy bar, for example, is full of people talking loudly. Any one of them could spew out viruses without ever coughing. And without good ventilation, the viruses can linger in the air for hours.

A study from Japan this month found clusters of coronavirus cases in health care facilities, nursing homes, day care centers, restaurants, bars, workplaces, and musical events such as live concerts and karaoke parties.

This pattern of superspreading could explain the puzzling lag in Italy between the arrival of the virus and the rise of the epidemic. And geneticists have found a similar lag in other countries: The first viruses to crop up in a given region don’t give rise to the epidemics that come weeks later.

Many countries and states have fought outbreaks with lockdowns, which have managed to draw down Covid-19’s reproductive number. But as governments move toward reopening, they shouldn’t get complacent and forget the virus’s potential for superspreading.

“You can really go from thinking you’ve got things under control to having an out-of-control outbreak in a matter of a week,” Dr. Lloyd-Smith said.

Singapore’s health authorities earned praise early on for holding down the epidemic by carefully tracing cases of Covid-19. But they didn’t appreciate that huge dormitories where migrant workers lived were prime spots for superspreading events. Now they are wrestling with a resurgence of the virus.

On the other hand, knowing that Covid-19 is a superspreading pandemic could be a good thing. “It bodes well for control,” Dr. Nelson said.

Since most transmission happens only in a small number of similar situations, it may be possible to come up with smart strategies to stop them from happening. It may be possible to avoid crippling, across-the-board lockdowns by targeting the superspreading events.

“By curbing the activities in quite a small proportion of our life, we could actually reduce most of the risk,” said Dr. Kucharski.


How the novel coronavirus is mutating, and if you should be concerned

Representational Image | كومنز

Bengaluru/New Delhi: As the coronavirus outbreak continues to spread across the world, the cyberspace has been abuzz with claims that the Covid-19 strain in India is a less virulent mutation than the one travelling abroad. BJP leader and Rajya Sabha MP Subramanian Swamy and gastroenterologist D. Nageshwar Reddy are among those who have made such claims.

While Swamy quoted an “American friend” in a tweet last week to say the Covid-19 “strain in India” can be “defeated more effectively by our body’s natural defense mechanism than the strains abroad”, Reddy in an interview floated similar claims without quoting any research.

My US based friend,a scientist Ramesh Swamy informs me that a US researcher has found: “the #COVID19 strain in India is a less virulent mutation. Uniquely it is able to be targetted and defeated more effectively by our body’s natural defensive mechanism than the strains abroad.”

&mdash Subramanian Swamy (@Swamy39) March 24, 2020

Some users responded to Swamy’s tweet posting a link to a study that they claimed supported his notion. But this study, which is yet to be peer reviewed, has faults of its own, including use of limited data.

A number of experts in the field have termed such assertions baseless. Dr Gagandeep Kang, executive director at the Translational Health Science & Technology Institute in Faridabad, called Reddy’s comments “appalling & misleading”.

This is appalling & misleading (unless I missed something). The 2 *shared* Indian sequences are from 2 Wuhan returnees end-Jan. They are near identical to sequenced strains from Wuhan. Nothing special here, move on. Trust the right scientists. @PriyankaPulla @ShekharGupta https://t.co/M4cFaz8g9n

&mdash G Kang (@GKangInd) March 30, 2020

As such claims circulate online, ThePrint highlights the science of virus mutation and whether you should be worried.

Is there an Indian strain?

The overarching problem is the use of the term ‘Indian SARS-CoV-2 strain’ that is in itself misleading.

A ’strain’ is a sub-type of a virus, characterised by different cell surface proteins, eliciting a different immune response from other strains. A mutation, however, is very minor genetic errors in genome sequences made during replication that doesn’t fundamentally change the nature or behaviour of the virus.

So far, only two isolates from India have been genetically sequenced. Both are from coronavirus patients in Kerala who had arrived from China’s Wuhan in late January. The strains are nearly identical to the ones sequenced in Wuhan and cannot be identified as a separate “Indian strain”.

Anu Raghunathan, a scientist at the Council of Scientific and Industrial Research’s (CSIR) National Chemical Laboratory in Pune, told ThePrint that the researchers of the aforementioned study used computational biology to analyse the genomic data from different strains around the world.

The initial attempt of the team from the International Centre for Genetic Engineering and Biology, New Delhi, at analysing the virus strain is not sufficient to conclude that all Indian strains would have only “one unique mutation”, said Raghunathan.

The mutations themselves are composed of changes in base pairs.

The novel corona virus’s genome is made up of 30,000 base pairs, while a human genome contains over 3 billion. The small numbers make it easy for scientists to track changes and new lineages as they evolve.

To understand what these mutations mean for India, the country will have to sequence a much larger set of the viral isolates from the patients here.

Rakesh K. Mishra, director of CSIR’s Centre for Cellular and Molecular Biology in Hyderabad, told ThePrint that his institute has the capacity to run the genome sequencing of the isolates from at least 500 people within a couple of weeks. This can help scientists decide the correct course of action for treating the disease.

For example, if a virus mutates too fast, vaccines being developed now will potentially become useless, and pharmaceuticals will have to constantly keep up with the mutations by developing new vaccines all the time, a financially unviable prospect.

How viruses mutate

Regularly switching up the genetic code is an essential part of how a virus evolves. Some viruses, such as the coronaviruses that cause flu, change their genetic code extremely rapidly. This is the main reason why it’s so difficult to find a vaccine for coronaviruses. They evolve quickly, making vaccines defunct.

The flu vaccine, now available and recommended especially for older people, needs to be taken annually for this reason. By the time the next season comes along, the vaccine is no longer effective on the circulating form of the virus.

Coronaviruses are ribonucleic acid (RNA) viruses, containing just RNA strands (single or double) as its genetic material. They have about 26,000 to 32,000 bases or RNA “letters” in their length.

RNA viruses mutate continuously. Such a mutation is what made SARS-CoV-2’s jump from animals to humans possible.

The virus multiplies inside living organism’s cells by creating copies for the RNA. However, the process it uses to make these copies is not perfect, and often introduces tiny errors in the sequence of ‘letters’ — much like a game of Chinese whispers.

The errors that do not help the survival of the virus eventually get eliminated, while other mutations get embedded. It is these mistakes that help scientists track how the virus travelled around different geographic locations.

For example, by genetically sequencing over 2,000 isolates of samples from different countries, scientists tracked how the novel coronavirus spread to different countries, and how the virus evolved and geographically mutated in different areas.

The word ‘mutations’ often conjures images of humans with superpowers — thanks to Hollywood movies — but it doesn’t mean the virus acquires superpowers. The genetic changes are normal in the evolution of the virus. In some cases, the changes are extremely rapid because the replication is not rigorous or thorough.

The only problem with mutations is the problem of development of vaccines, which would require constant upgrade.

The coronavirus mutation

The novel coronavirus, unlike its cousins, mutates slowly . It seems to have a proofreading mechanism in place that reduces the error rate and slows down the speed of mutation. But the mutations are completely random.

“One mutation that supports the virus replication and transmission from human to human or any other host sustains whereas the virus that cannot infect many eventually dies out,” explained Shweta Chelluboina, clinical virologist at the Interactive Research School for Health Affairs in Pune.

“ These are random events and such a phenomenon has caused the outbreak in the first place. The new coronavirus had mutated successfully enough that it jumped from animal to human, allowing it to infect many with still no containment in sight ,” said Chelluboina.

There were reports earlier about how the novel coronavirus has mutated into two strains so far — the original S-type which originated in Wuhan, and the subsequent L-type that evolved from the S-type and is more prevalent in countries like the US. Scientists at the Peking University’s School of Life Sciences and the Institut Pasteur of Shanghai announced these findings.

The L-type is the more “aggressive” one, and spreads rapidly but is no more or less virulent than the S-type. The researchers urged everyone to take preventive measures because the mutation indicates that more could be coming.

But these aren’t really two ‘strains’ as such. A strain is a genetic variant characterised by different forms of surface proteins. But the L-type and the S-type are not quite different enough to call them strains just yet. They are just mutations, referred to as types, according to the study.

To explain the lower population of S-type, the authors of the study suggested that human-adopted measures of curbing contact contained the S-type to the Wuhan region, and allowed the L-type to spread elsewhere uncontained. While the S-type emerged around the time the virus jumped from animals to humans, the L-type emerged soon after that within humans, the team suggested.

Experts think there is also a definite sampling bias for the L-type, which was just sampled more, and uniformly, resulting in higher representation. The mutations were discovered in a preliminary study, as cautioned by the authors as well, and was performed on a limited population of 103 samples.

A recent paper claims that #SARSCoV2 split into L and S strains with L leading to more severe #COVID19. This is most likely a statistical artifact due to intense early sampling of the "L" group in Wuhan, resulting in higher apparent CFR in this group. [1/3]

&mdash Richard Neher (@richardneher) March 4, 2020

The study is not peer-reviewed yet, and as most Covid-related studies are under the open community, is a pre-print for now. It was uploaded on 4 March.

“These findings strongly support an urgent need for further immediate, comprehensive studies that combine genomic data, epidemiological data, and chart records of the clinical symptoms of patients with coronavirus disease 2019 (Covid-19),” said the study.

The science is evolving rapidly, as more and more genome data is collected from around the world.

Newer research data gathered from genetic sequences uploaded to open source website NextStrain.org indicate that anywhere from eight to 18 different sequences of the coronavirus are making their way around the globe, according to researchers who have genetically sequenced over 1,400 isolates from around the world. These are extremely tiny differences within the viruses in their nucleotide sequences, and none of the sequenced groups seem to be growing any more or less lethal than others.

Most importantly, none of them are new ‘strains’ despite their coverage as such in the media and subsequent clarifications by Nextstrain, who have the data for 2,243 SARS-CoV-2 genomes, of which 1,150 have minor mutations.

This article by @USATODAY misleadingly states that there are "8 strains of coronavirus" circulating. Because of this our @nextstrain inbox is today full of questions like "if you get one strain of Covid-19 and recover, do you have immunity to the other seven?". 1/13 pic.twitter.com/y9OW8Mdnsd

&mdash Trevor Bedford (@trvrb) March 30, 2020

On Nextstrain, nearly every virus reveals a slightly different genome. But there are very few mutations and none are strong or vital enough to affect the way the virus spreads, attacks, or lives. The sequences are all named by location where they were first sequenced.

“It is very common that during an outbreak, especially during a global pandemic, the genome sequence of earlier isolates from one particular geographical location will differ from that of the later isolates collected elsewhere,” said Sreejith Rajasekharan, virologist and post doc at the International Center for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) in Trieste, Italy, over an email.

“This is what is observed in the current pandemic as well. The first sequence collected from positive patients in Rome, Italy was from a Chinese tourist. This and the one collected after, from an Italian citizen returning from China resemble those that were isolated in China,” said Rajasekharan.

“However, the ones isolated later in Lombardia and Friuli Venezia Giulia regions (in Italy) match the European clad and not the one from China.”

The mutations in the virus are like moving targets, which can’t be hit because they keep changing their genetic sequence.

“Genome sequencing on a large scale can tell us whether viral isolates are different in different countries from what we saw from China. So this will help us decide whether the treatments being contemplated in those places will be applicable for our strains or not,” Rakesh Mishra said.

It will also help decide if the different strains vary so much that developing vaccines may not be viable, Mishra said.

“Some behaviours are unique in different strains like how we know that aged people are at high risk but we saw in India young people have also died,” said Chelluboina. “Some variations in the virus cause the virus to behave in a certain way.”

The sequencing will provide a fundamental understanding of how to address the problem — without it, the treatments are based on what is known of other viruses — which may or may not work for the novel coronavirus, and also likely take up a long time.

“That is why it is important to understand the sequence of the virus in local infections to know which countries have a similar virus, so that we can attempt to better predict the outcome,” added Chelluboina.

However, Rajasekharan added, “The general public needs not be concerned in this regard as the genome of SARS-CoV-2 is quite stable, and therefore the rate of mutation is low.”

The novel coronavirus will continue to mutate and pose a challenge to researchers developing a vaccine. N onetheless, the idea of viruses mutating is not something that needs to worry people in terms of their health when it comes to Covid-19.

اشترك في قنواتنا على اليوتيوب والتلجرام

لماذا يمر الإعلام الإخباري بأزمة وكيف يمكنك إصلاحه

الهند بحاجة إلى صحافة حرة وعادلة وغير موصولة وتشكيك أكثر في الوقت الذي تواجه فيه أزمات متعددة.

لكن وسائل الإعلام في أزمة خاصة بها. كانت هناك عمليات تسريح وحشية للعمال وتخفيضات في الأجور. إن أفضل ما في الصحافة آخذ في التقلص ، مما يؤدي إلى ظهور مشهد فظ في وقت الذروة.

تضم ThePrint أفضل المراسلين وكتاب الأعمدة والمحررين الشباب الذين يعملون لصالحها. إن الحفاظ على صحافة بهذه الجودة يحتاج إلى أشخاص أذكياء ومفكرين مثلك لدفع ثمنها. سواء كنت تعيش في الهند أو في الخارج ، يمكنك القيام بذلك هنا.