معلومة

هل تؤثر الجينات الورمية c-sis الطافرة على نمو الخلايا فقط؟

هل تؤثر الجينات الورمية c-sis الطافرة على نمو الخلايا فقط؟



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

نظرًا لأن c-sis ينظم نمو الخلية فقط ، يجب أن تؤدي الطفرة هناك فقط إلى نمو خارج عن السيطرة للخلية ، لكن الخلايا ستظل ناضجة ، لأن c-sis لا ينظم وظيفة الخلية أو نضجها.

ومع ذلك ، فإن الطفرة في c-sis تؤدي إلى السرطان ، والسرطان ليس فقط الخلايا التي تنمو خارج نطاق السيطرة ، ولكن أيضًا لا تؤدي وظيفتها (ليست ناضجة). هل يمكن لأي شخص أن يشرح كيف أن طفرة c-sis لا تزال تؤدي إلى السرطان من فضلك؟


السرطان ليس مرضًا مثل الأنفلونزا أو E. bola ، حيث يوجد سبب واحد سريع وسهل للمرض يمكنك تحديده ووصفه في جملة واحدة. يتكون السرطان من نمو الخلايا الخبيثة ، هذا صحيح ، لكن لماذا تنمو الخلايا خارج نطاق السيطرة؟

الحقيقة أنه لا يوجد سبب واحد. في مرحلة ما على طول الطريق ، تعاني بعض الخلايا من طفرة في بعض الجينات مما أدى إلى معدل انتشار أعلى قليلاً من المعدل الطبيعي. ومع ذلك ، فإن هذا في حد ذاته لا يكفي حتى لإنتاج ورم. إنه ببساطة يعطي الخلايا عددًا أكبر من الخلايا الوليدة ، وبالتالي يزيد من خطر حدوث المزيد من الطفرات.

في مرحلة ما ، تكتسب إحدى تلك الخلايا الوليدة طفرة تؤدي إلى مستويات أعلى من الانتشار ، أو طفرة تشجع تكوين الأوعية ، أو (في حالة الخلايا الظهارية ، على سبيل المثال) طفرة تسمح للخلية بالهروب من anoikis النموذجي الممرات وربما تثقب الغشاء القاعدي دون أن تموت.

حتى عملية الورم الخبيث تتطلب حدوث طفرات متعددة ، ومع ذلك ، إذا لم ينتقل الورم ، يُنظر إليه عادةً على أنه حميد. المقصود هو، لا ينتج السرطان عن طفرة واحدة في أحد الجينات الورمية أو غير ذلك. ينتج عن تراكم الطفرات التي تسمح للخلايا بالتكاثر بشكل أسرع من المعتاد ، لتجنيد موارد الجسم ، والعيش في الأنسجة في جميع أنحاء الجسم.

في حالة الجين المعين الذي ذكرته ، لا يزال الدور الدقيق للجين الورمي c-sis في الوقاية من السرطان غير واضح ؛ في الواقع ، وفقًا لصفحة OMIM ،

لم يتم تحديد منتج بروتين الجين c-sis.

... على الرغم من أن الجين مشابه جدًا لجينات عامل النمو المشتقة من الصفائح الدموية ، فقد تم تحديد بعض منها على أنها عوامل انقسام. لذلك ، من الناحية النظرية ، من الممكن أن تؤدي طفرة في c-sis إلى تحفيز الانقسام المفرط ، مما يؤدي إلى زيادة انقسام الخلايا وانتشارها. لكن الجملة الأخيرة عبارة عن تكهنات وليست علمًا صعبًا.

TL ؛ الدكتور:

لا نعرف ، لكن من الممكن أن يشجع c-sis انقسام الخلايا بشكل أسرع.


مصادر:

  • عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ، بيتا بولي ببتيد ؛ PDGFB على OMIM.org
  • Josephs SF ، Guo C ، Ratner L ، Wong-Staal F. 1984. تسلسل نيوكليوتيدات الجينات الورمية البشرية المتوافقة مع المنطقة المحولة لفيروس ساركوما القرد. علم 223 (4635): 487-491.

الخلايا الجذعية الجلدية المحورة ذاتية التصحيح للوقاية من السرطان

تؤدي الطفرات المنتشرة في الجين الدافع للسرطان إلى زيادة النمو في جلد الفأر (على اليسار). يتم حظر هذا عند تشغيل منظم معين لإنتاج البروتين بمستويات عالية (يمين). يصبغ الأبيض والأحمر بأنواع مختلفة من ألياف الكيراتين في جلد الفأر. الصورة مجاملة من Beronja Lab

من المعروف جيدًا أن بعض الطفرات الجينية الموروثة تزيد من خطر إصابة الشخص بالسرطان. ولكن ليس كل شخص يرث طفرة قوية مؤدية للسرطان سوف يصاب بالسرطان ، ومن بين أولئك الذين يفعلون ذلك ، فإن عددًا قليلاً فقط من الخلايا يتحول إلى أورام. لماذا ا؟

في عمل جديد نُشر في 8 يونيو في Cell Stem Cell ، اكتشف العلماء في مركز فريد هوتشينسون لأبحاث السرطان آلية تصحيح ذاتي لم تكن معروفة من قبل ، والتي من خلالها تقاوم أنسجة الجلد التي تحمل طفرات منتشرة مسببة للسرطان نمو الورم في الفئران. تسبب الطفرات الموروثة في عائلة جينات Ras مجموعة من الاضطرابات تسمى RASopathies وغالبًا ما تتطور في الأورام البشرية. درس الفريق سبب زيادة هذه الطفرات لخطر الإصابة بالسرطان - لكن لا تضمن ذلك.

قال الدكتور سلوبودان بيرونيا ، الذي قاد المشروع ودراسات جذع الجلد وكيف يمكن للأورام أن تستغل بعض وظائفها.

وجد هو وطالبة الدراسات العليا الدكتورة إليز كاي ، التي قادت هذا العمل ، أنه عندما تشترك الخلايا الجذعية الجلدية في طفرة مسببة للسرطان ، فإنها تتكاثر أكثر - لكن توازن هذا النمو الزائد عن طريق تقليل معدل تجديد نفسها.

بشكل غير متوقع ، تقوم الخلايا الجذعية الجلدية بذلك عن طريق ضبط إنتاج بروتينات معينة (المعروف أيضًا باسم الترجمة) ، بدلاً من تغيير الجينات التي تعمل عليها.

نظرًا لأن الخلايا السرطانية غالبًا ما تزدهر عن طريق تغيير توازن العمليات الخلوية الطبيعية ، بما في ذلك المشاركة في قدرة الخلايا الجذعية على التجديد الذاتي ، فقد تكون النتائج خطوة نحو استراتيجيات علاجية مصممة لإعادة هذه العمليات إلى وضعها الطبيعي في الخلايا السرطانية ، كما قال بيرونيا. - ويقترح أن الأدوية التي تستهدف العمليات الخلوية العامة مثل إنتاج البروتين يجب تطويرها بحذر.

كيف يتعامل الجلد مع الطفرات المنتشرة؟

بشرتنا في حالة تجديد دائم. عندما تنسلخ خلايا الجلد القديمة ، يتم استبدالها باستمرار بخلايا جلد جديدة تنتجها خلايا الجلد الجذعية في الطبقات العميقة من الأنسجة. توازن الخلايا الجذعية للجلد هذه الوظيفة مع التجديد ، لتحل محل نفسها من أجل الحفاظ على مجموعة من الخلايا قادرة على إنتاج المزيد من أنسجة الجلد في المستقبل. في كل قسم ، يمكن للخلايا الجذعية الجلدية أن تنتج خليتين متخصصتين من خلايا الجلد ، أو خليتين جذعيتين للجلد ، أو واحدة من كل منهما. يضمن تحقيق التوازن الصحيح بين الخيارات استمرار تجديد الخلايا الجذعية واستبدال خلايا الجلد.

في العمل السابق ، أظهر بيرونيا وزميل ما بعد الدكتوراه الدكتور زهي ينج أنه عندما تحتوي خلية جذعية جلدية على طفرة تسبب السرطان ، تزداد احتمالية حدوثها. اثنين خلايا الجلد المتخصصة عندما تنقسم. بمرور الوقت ، تفشل الخلايا الجذعية الجلدية المتغيرة في تجديد نفسها وتتحول إلى خلايا تنسلخ في النهاية ، مما يسمح للجلد بطرد الخلايا الطافرة حسب الحاجة. تلتقط الخلايا الجذعية المحيطة بالجلد الركود وتستمر في الحفاظ على الأنسجة.

تشرح هذه الاستراتيجية كيف يمكن للبشرة أن تتعامل مع تلف الحمض النووي المكتسب بمرور الوقت. ولكن في بعض الأحيان ، يتم توريث الطفرة السرطانية ، التي تزيد من خطر الإصابة بالسرطان ، من أحد الوالدين ، مما يعني أنها توجد في الحمض النووي لكل خلية في جسم الشخص.

قال بيرونيا: "في هذه الحالة ، ليس لديك خلايا من النوع البري [صحية] للدخول إليها واستبدالها ... لأن كل شيء يسبب الورم".

لكن مرة أخرى ، في هذه المواقف ، لا تتحول كل خلية إلى سرطان ، ولن يصاب كل ناقل بالورم. أراد بيرونيا معرفة السبب.

د. سلوبودان بيرونيا تصوير روبرت هود / فريد هاتش نيوز سيرفيس

تقلل الخلايا الجذعية الجلدية من معدل تجديدها استجابةً للطفرات المسببة للسرطان

خاض طالب الدراسات العليا السابق كاي ، عالم الطب ما بعد الدكتوراه تحت التدريب ، التحدي. ركزت على تعلم كيفية تعامل أنسجة الجلد مع الطفرات المنتشرة في جين يسمى H-Ras ، والذي يتحور في متلازمة كوستيلو ، وهو اضطراب وراثي يؤثر على العديد من أجهزة الجسم ويزيد من خطر الإصابة بالسرطان.

تتحكم عائلة الجين Ras في نمو الخلايا. تحتوي العديد من الأورام البشرية على طفرات تحفز نمو الخلايا عن طريق جعل أحد أفراد عائلة راس نشيطًا بشكل دائم. وجدت إحدى الدراسات أن الإصابة باعتلال RASopathy يزيد من خطر الإصابة بسرطان الأطفال بمقدار 10 أضعاف. (في المتوسط ​​، يبلغ خطر الإصابة بالسرطان في الطفولة 0.33٪ ، أو 1 من كل 300).

اختار كاي فحص تأثير تنشيط H-Ras بشكل دائم في كل خلية من خلايا الجسم ، ومحاكاة الطفرات الموروثة الموجودة في الأشخاص المصابين بمتلازمة كوستيلو. قامت بتعديل الفئران وراثيًا بحيث تحولت جميع الخلايا الموجودة في جلدهم إلى شكل متحور من H-Ras ، المرتبط بالسرطان لدى البشر.

وجدت كاي أنه على الرغم من وجود علامات على فرط نمو خلايا الجلد ، أو تكاثرها ، في الفئران الطافرة ، إلا أن الحيوانات لم تشكل أورامًا ، وكان النمو الزائد أقل مما توقعته هي وزملاؤها. بعد استبعاد الطرق الأخرى التي ربما تكون بها الخلايا لكبح نموها ، قامت بقياس معدل تجديد الخلايا الجذعية. وجد تساي أن الخلايا الجذعية ذات H-Ras النشط قد قللت بشكل كبير من معدل تجديدها ، مما يشير إلى أنها قد تحولت إلى إنتاج المزيد من خلايا الجلد مع استبدال الخلايا الجذعية في كثير من الأحيان.

قال بيرونيا: "يبدو أن هذه الزيادة في الانتشار متوازنة من خلال تقليل التجديد ، ولكن لا يزال التجديد يضمن الحفاظ على [أنسجة الجلد] على المدى الطويل". "لذا فهي نتيجة مختلفة نوعيًا تضمن بشكل أساسي عدم انهيار أنسجة هؤلاء الأشخاص والحفاظ عليها بالفعل.”

يعمل إنتاج البروتين على ضبط تجديد الخلايا الجذعية

أراد كاي بعد ذلك تحديد العملية الخلوية التي تستخدمها الخلايا الجذعية الجلدية لتقليل معدل تجديدها. أعطاها العمل من علماء آخرين فكرة. أظهرت مختبرات أخرى أن عملية خلوية تسمى الترجمة كانت مرتبطة بالتجديد والتكاثر: المزيد من الترجمة يرتبط بزيادة نمو الخلايا وانقسامها وتقليل التجديد.

الترجمة هي خطوة أساسية في النظام الذي تستخدمه خلايانا لجعل المعلومات المشفرة في جيناتنا ملموسة. يشفر الحمض النووي الخاص بنا البروتينات التي تجعل جميع عملياتنا الخلوية ممكنة ، ولكن الأمر يستغرق بضع خطوات للانتقال من الحمض النووي إلى البروتين. تقوم الخلايا الأولى بنسخ المعلومات الموجودة في الحمض النووي إلى شكل جديد ، مما يؤدي إلى إنشاء جزيئات تسمى messenger RNA ، أو mRNA ، والتي تستخدمها مصانع تصنيع البروتين الخلوي كتعليمات لبناء البروتينات. يقرؤون أو يترجمون جزيئات الرنا المرسال إلى بروتينات. يمكن للخلايا ضبط كمية الجينات التي يتم تشغيلها عن طريق تغيير كيفية حدوث الترجمة ووقت حدوثها.

قام كاي بقياس معدل الترجمة في الخلايا الجذعية للجلد لمعرفة ما إذا كان قد تغير استجابة لوجود راس متحور. ووجدت أن معدل الترجمة في الخلايا الجذعية الجلدية من الفئران الطافرة كان أعلى من الخلايا الجذعية الجلدية في الفئران العادية. خفض نشاط H-Ras أيضًا قلل من معدل الترجمة في الخلايا الجذعية للجلد الطافرة.

قامت بفحص الجينات المعروفة بأنها متورطة في الترجمة لمعرفة ما إذا كان أي منها قد أثر على تكاثر الخلايا الجذعية الجلدية أو معدل التجديد عندما كان H-Ras نشطًا بشكل دائم. من بين 200 جين فحص Cai تأثيراتها ، برز أحدها: eif2b5. هذا الجين هو جزء من المركب الجزيئي الذي يبدأ في تحويل mRNA إلى بروتين. عندما كبح تساي قدرة الخلايا الطافرة على إنتاج بروتين eif2b5 ، انخفض معدل ترجمتها. هذا لم يغير معدل الترجمة في الخلايا الطبيعية.

وجد Cai أن eif2b5 يبدو أيضًا أنه يتسبب في زيادة النمو وانخفاض التجديد الذي لوحظ في الخلايا الجذعية الجلدية المتحولة لـ H-Ras. عندما تلاعبت وراثيًا بالفئران باستخدام H-Ras الطافرة لتقليل مستويات eif2b5 في الخلايا الجذعية للجلد ، أدى ذلك إلى تقليل التكاثر وزيادة التجديد. مرة أخرى ، لم يؤثر تغيير مستويات eif2b5 في الفئران السليمة على معدل التجديد أو معدل نمو خلايا الجلد الجذعية.

قال بيرونيا لقد فوجئنا تمامًا ، "لأنه مرة أخرى ، عندما تفكر في الترجمة ، فإنك تفكر في عملية عامة - وهذا يشير إلى وجود بعض الخصوصية.”

ولاحظ ، إذا هدمت eif2b5 ، فإنه يعود ، بشكل أساسي ، إلى أنسجة من النوع البري. [الضربة القاضية] تصلحها تمامًا ، وليس هناك أي تأثير في الخلفية البرية ".

يشارك نظام إعادة تدوير البروتين في الخلية في التحكم في تجديد الخلايا الجذعية

من خلال العمل مع خبير الترجمة في Hutch Dr. Andrew Hsieh ، اكتشف Cai أن فرط نشاط H-Ras أدى إلى زيادة ترجمة مجموعة فرعية من mRNAs. تم التحكم في حوالي 40 ٪ من هؤلاء على وجه التحديد بواسطة eif2b5. سويًا مع أعضاء مختبر Hsieh ، وجدوا أن mRNAs هذه لها تسلسل مميز يجذب المجمعات الجزيئية التي تحتوي على eif2b5 ، مما يضمن تحكمًا محددًا ، وليس عامًا.

من المثير للدهشة أن كاي وجد أنه في الخلايا الجذعية الجلدية ذات H-Ras المفرط النشاط ، قلل eif2b5 من قدرة الخلايا على التجديد الذاتي عن طريق زيادة ترجمة الجينات التي توجه البروتينات إلى نظام إعادة تدوير البروتين بالخلايا ، حيث تتحلل البروتينات ومكوناتها. معاد استخدامها.

توقعت هي وبيرونيا أن الخلايا الجذعية الجلدية ستنظم "جذوعها" عن طريق تغيير مستويات البروتينات التي تتمثل مهمتها في تشغيل الجينات. لكن تشغيل الجينات يستغرق وقتًا. من خلال الاعتماد على نظام إعادة تدوير البروتين ، قد تكون الخلايا الجذعية الجلدية قادرة على إزالة البروتينات المعززة للتجديد من الدورة الدموية بسرعة.

عندما أوقفت كاي هذه العملية في الفئران المصابة بطفرة H-Ras ، وجدت أنها شكلت أورامًا جلدية أسرع من الفئران التي سُمح لخلاياها الجذعية الجلدية بالتعامل مع H-Ras المتحور بشكل طبيعي. بعد حوالي 30 يومًا ، أصيب نصف الفئران المصابة بالطفرة H-Ras وانخفاض إعادة تدوير البروتين الخلوي بأورام استغرق الأمر ما يقرب من 50 يومًا لنصف الفئران المصابة بـ H-Ras المتحور فقط لتطوير الأورام. في المقابل ، أدى تعزيز إعادة تدوير البروتين في الفئران المصابة بطفرة H-Ras إلى إطالة الوقت الذي تعيش فيه دون الإصابة بأورام.

فهم النظام

يتمثل شاغل Beronja الرئيسي الآن في الكشف عن الآلية التي يتحكم بها نظام إعادة تدوير البروتين في تجديد الخلايا الجذعية للجلد. من المفترض أن الخلايا تستخدم النظام لتحطيم عوامل معينة من الخلايا الجذعية ، ولكن لا يزال يتعين اكتشافها.

يعتقد Beronja أيضًا أن النتائج يمكن أن تساعد في شرح المزيد حول كيفية تطور السرطان بشكل عام. يعد العمر أحد أكبر عوامل الخطر للإصابة بالسرطان ، ويُعزى ذلك عمومًا إلى حقيقة أننا مع تقدمنا ​​في العمر ، نتراكم المزيد من الطفرات. ولكن ربما هذه القدرة الذاتية التصحيح على "تحمل" الطفرات الورمية المنشأ تتلاشى مع مرور الوقت؟

"من الممكن تمامًا أن تختفي في النهاية القدرة على التعامل مع [الطفرات المسببة للسرطان]. ويمكن أن يكون أحد التفسيرات لسبب كون السرطان مرضًا يصيب كبار السن.

لم يتوقع بيرونيا أن تجد أن الترجمة يمكن أن تبطئ نمو الورم. كانت الحكمة العلمية التقليدية هي أن الترجمة عادة ما تساعد في دفع السرطان: تحتاج الخلايا السرطانية إلى البروتينات لتنمو ، ولصنع البروتينات التي تحتاجها لزيادة الإنتاج.

قال بيرونيا: "في هذه الحالة ، أظهرنا بالفعل أن زيادة الترجمة تعمل على تثبيط الورم".

وقال إن هذا يسلط الضوء على عيب محتمل في الاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى وقف نمو الورم من خلال تقييد الترجمة. مع تزايد استكشاف الأدوية التي تمنع الترجمة كعوامل مضادة للسرطان ، يأمل بيرونيا أن يضع العلماء في اعتبارهم أن التغييرات الواسعة في الترجمة قد يكون لها عواقب غير مقصودة ، وربما سلبية ، على نمو السرطان.

قال "أعتقد أنها حكاية تحذيرية". "في الأساس ، لا تستهدف شيئًا لا تفهمه."

قام المعهد الوطني لالتهاب المفاصل والجهاز العضلي الهيكلي وأمراض الجلد بتمويل هذا العمل.


الخلية: نهج جزيئي. الطبعة الثانية.

يمثل تنشيط الجينات الورمية الخلوية نوعًا واحدًا فقط من نوعين متميزين من التعديلات الجينية المتضمنة في تطور الورم ، والآخر هو تعطيل الجينات الكابتة للورم. تؤدي الجينات المسرطنة إلى تكاثر الخلايا غير الطبيعي كنتيجة للتغيرات الجينية التي إما تزيد من التعبير الجيني أو تؤدي إلى نشاط غير متحكم فيه للبروتينات المشفرة بالجينات الورمية. تمثل الجينات الكابتة للورم الجانب المعاكس للتحكم في نمو الخلايا ، وعادة ما تعمل على منع تكاثر الخلايا وتطور الورم. في العديد من الأورام ، تُفقد هذه الجينات أو تُعطل ، مما يزيل المنظمين السلبيين لتكاثر الخلايا ويساهم في التكاثر غير الطبيعي للخلايا السرطانية.


مبيدات الآفات والبروتو-أونكوجينس | جون Oncogenes

ال يونيو Oncoge

ال يونيو تم تحديد الجين في الأصل على أنه عنصر الورم في فيروس ساركوما الطيور 17 ، وهو فيروس قهقري يسبب بسهولة الساركوما الليفية في الدجاج (ASV17 "jun" هو شكل مبتور من Ju-nana ، ياباني لـ 17). هذا الفيروس يونيو (الخامس-يونيو) مشتق من جينوم مضيف الطيور ويتم إدخاله في جينوم الفيروس القهقرى نتيجة إعادة التركيب بين الفيروس والخلية. يتم ربط الطرف N لبروتين v-Jun بالتسلسلات الفيروسية ، وفي الخلية المصابة ، يتم التعبير عن v-Jun كبروتين اندماج هجين Gag-Jun (الشكل 1). إلى جانب الاندماج في Gag ، يختلف بروتين v-Jun عن بروتين c-Jun الخلوي عن طريق (1) إضافة N-terminal لتسعة أحماض أمينية مشفرة بواسطة المنطقة غير المترجمة 5 من c-Jun ، (2) حذف داخلي من 27 من الأحماض الأمينية التي تحدد مجال دلتا (δ) ، و (3) طفرات نقطية ، مما يؤدي إلى تغيير سيرين 222 إلى فينيل ألانين وسيستين 248 إلى سيرين. هذه الفروق الهيكلية لـ v-Jun ومستوى التعبير العالي الذي يتحكم فيه محفز الفيروس الارتجاعي النشط هي السبب الكامن وراء الأورام القوية لـ v-Jun.

شكل 1 . الهيكل الأساسي لبروتينات الدجاج c-Jun و v-Jun. تظهر مواقف الأحماض الأمينية في الشكل. تشير الأشرطة الحمراء إلى الاختلافات الهيكلية بين c-Jun و v-Jun. يتم ترميز مجالات البروتين المختلفة باللون الأصفر: bZIP والمنطقة الأساسية وسحاب leucine الأزرق: مجالات المعاملات A1 ​​و A2 الرمادي الداكن: تسعة أحماض أمينية إضافية مشفرة بواسطة المنطقة غير المترجمة 5 من الدجاج ج-يونيو الأخضر: تسلسل البروتين الكمامة الفيروسية ASV17.


الأورام

65 كيف يتم تنشيط الجينات البروتونية لتصبح الجينات المسرطنة؟

يمكن تحويل الجينات البروتونية إلى جينات مسرطنة من خلال أربع آليات أساسية:

طفرة نقطة: استبدال قاعدة واحدة في سلسلة DNA ينتج عنه بروتين مختل. تم العثور على طفرة نقطية في الجين الورمي ras في ما يقرب من 30 ٪ من السرطانات البشرية الشائعة ، مثل سرطان الرئة والأمعاء الغليظة والبنكرياس.

تضخيم الجينات: ترتبط هذه الآفة بعدد متزايد من نسخ الجين البروتوني. أفضل مثال على ذلك هو تضخيم c-myc في الورم الأرومي العصبي. كلما تم تضخيم c-myc ، زادت الأورام الخبيثة هذه في مرحلة الطفولة.

إعادة ترتيب الكروموسومات: تؤدي عمليات النقل والحذف لأجزاء من الكروموسومات إلى تجاور الجينات التي لا تكون في العادة قريبة من بعضها البعض. تشكل عمليات إعادة الترتيب هذه معقدات جينية جديدة ، حيث يعمل أحد الجينات كمحفز للآخر. على سبيل المثال ، نقل الجين c-myc (الموجود عادة على الكروموسوم 8) إلى الكروموسوم 14 موضع هذا الجين البروتوني بجوار جين السلسلة الثقيلة للجلوبيولين المناعي. يتم تنشيط جين الغلوبولين المناعي في الخلايا الليمفاوية B ويعمل كمحفز للجين c-myc. إعادة ترتيب الكروموسومات هو أساس التحول الخبيث للخلايا الليمفاوية في سرطان الغدد الليمفاوية بوركيت.

الطفرات الإدراج: يحدث هذا النوع من تنشيط الجينات الورمية بسبب إدخال جين فيروسي في الحمض النووي للثدييات ، مما يؤدي إلى خلل في التنظيم الجيني. يمكن العثور على أفضل مثال على مثل هذا الحدث في خلايا الكبد البشرية المصابة بفيروس التهاب الكبد B.


الجينات المسرطنة

تسمى الجينات التي ترمز لمنظمات دورة الخلية الإيجابية بالجينات الورمية الأولية. الجينات الورمية الأولية هي جينات طبيعية ، عندما تتحور بطرق معينة ، تصبح جينات مسرطنة ، وهي جينات تتسبب في أن تصبح الخلية سرطانية. ضع في اعتبارك ما يمكن أن يحدث لدورة الخلية في خلية تحتوي على أحد مكونات الورم المكتسبة مؤخرًا. في معظم الحالات ، سيؤدي تغيير تسلسل الحمض النووي إلى بروتين أقل وظيفيًا (أو غير وظيفي). تكون النتيجة ضارة بالخلية ومن المحتمل أن تمنع الخلية من إكمال دورة الخلية ومع ذلك ، لا يتضرر الكائن الحي لأن الطفرة لن يتم نقلها إلى الأمام. إذا لم تتمكن الخلية من التكاثر ، فلن يتم نشر الطفرة ويكون الضرر ضئيلًا. من حين لآخر ، تسبب الطفرة الجينية تغييرًا يزيد من نشاط المنظم الإيجابي. على سبيل المثال ، يمكن للطفرة التي تسمح بتنشيط Cdk دون أن تكون في شراكة مع cyclin أن تدفع دورة الخلية إلى ما بعد نقطة تفتيش قبل استيفاء جميع الشروط المطلوبة. إذا كانت الخلايا الوليدة الناتجة متضررة جدًا بحيث لا يمكنها الخضوع لمزيد من الانقسامات الخلوية ، فلن تنتشر الطفرة ولن يحدث أي ضرر للكائن الحي. ومع ذلك ، إذا كانت الخلايا الوليدة غير النمطية قادرة على الخضوع لمزيد من الانقسامات الخلوية ، فمن المحتمل أن تتراكم الأجيال اللاحقة من الخلايا ، ربما في جينات إضافية تنظم دورة الخلية.

إن جين Cdk في المثال أعلاه هو واحد فقط من العديد من الجينات التي تعتبر من الجينات الورمية الأولية. بالإضافة إلى البروتينات المنظمة لدورة الخلية ، يمكن تغيير أي بروتين يؤثر على الدورة بطريقة تتجاوز نقاط فحص دورة الخلية. الجين الورمي هو أي جين يؤدي ، عند تغييره ، إلى زيادة معدل تقدم دورة الخلية.


المتغيرات الجينية

يمكن للناس أيضًا أن يمتلكوا نسخًا مختلفة من الجينات ليست طفرات. تسمى الاختلافات الشائعة في الجينات المتغيرات. هذه النسخ موروثة وموجودة في كل خلية من خلايا الجسم. يتضمن النوع الأكثر شيوعًا من المتغيرات الجينية تغييرًا في قاعدة واحدة فقط (نوكليوتيد) للجين. وتسمى هذه الأشكال المتعددة النوكليوتيدات المفردة (SNPs ، وضوحا "القصاصات"). يقدر أن هناك ملايين من النيوكلوتايد في الحمض النووي لكل شخص.

الأنواع الأخرى من المتغيرات أقل شيوعًا. تحتوي العديد من الجينات على متواليات من القواعد تتكرر مرارًا وتكرارًا. نوع شائع من المتغيرات ينطوي على تغيير في عدد هذه التكرارات.

بعض المتغيرات ليس لها تأثير واضح على وظيفة الجين. يميل البعض الآخر إلى التأثير على وظيفة الجينات بطريقة خفية ، مثل جعلها أكثر نشاطًا أو أقل بقليل. لا تؤدي هذه التغييرات إلى الإصابة بالسرطان بشكل مباشر ، ولكنها قد تجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بالسرطان من خلال التأثير على أشياء مثل مستويات الهرمونات والتمثيل الغذائي. على سبيل المثال ، تؤثر بعض المتغيرات الجينية على مستويات هرمون الاستروجين والبروجسترون ، مما قد يؤثر على خطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان بطانة الرحم. يمكن للبعض الآخر أن يؤثر على تكسير السموم في دخان السجائر ، مما يجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بسرطان الرئة وأنواع أخرى من السرطان.

يمكن أن تلعب المتغيرات الجينية أيضًا دورًا في الأمراض التي تؤثر على مخاطر الإصابة بالسرطان - مثل مرض السكري والسمنة.

يمكن أن تكون المتغيرات والطفرات منخفضة الاختراق متشابهة. الفرق الرئيسي بين الاثنين هو مدى شيوعهما. الطفرات نادرة ، في حين أن المتغيرات الجينية أكثر شيوعًا.

ومع ذلك ، نظرًا لأن هذه المتغيرات شائعة ويمكن أن يكون لدى شخص ما الكثير منها ، يمكن أن يؤدي تأثيرها إلى زيادة. وقد أظهرت الدراسات أن هذه المتغيرات يمكن أن تؤثر على مخاطر الإصابة بالسرطان ، وإلى جانب الطفرات منخفضة الاختراق ، فقد تمثل جزءًا كبيرًا من مخاطر الإصابة بالسرطان التي تنتشر في العائلات.


  • تتضمن الآلية الفيروسية المسرطنة المباشرة إما إدخال جينات مسرطنة فيروسية إضافية في الخلية المضيفة ، أو تعزيز الجينات المسببة للأورام الموجودة بالفعل في الجينوم.
  • تأتي فيروسات الورم بأشكال مختلفة. يمكن أن تسبب الفيروسات التي تحتوي على جينوم الحمض النووي ، مثل الفيروس الغدي والفيروسات التي تحتوي على جينوم الحمض النووي الريبي ، مثل فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) ، الإصابة بالسرطان. يمكن للفيروسات القهقرية التي تحتوي على جينومات الحمض النووي الريبي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) (فيروس T-lymphotropic البشري وفيروس التهاب الكبد B) أيضًا أن تسبب السرطان.
  • يمكن أن تصبح الفيروسات مسببة للسرطان عندما تندمج في جينوم الخلية المضيفة كجزء من حادث بيولوجي ، مثل الفيروسات التورامية وفيروس الورم الحليمي.

في جميع أنحاء العالم ، تشير التقديرات إلى أن فيروسات السرطان تسبب 15-20٪ من جميع أنواع السرطان لدى البشر. ومع ذلك ، لا تؤدي معظم الالتهابات الفيروسية إلى تكوين الورم ، حيث تؤثر عدة عوامل على تطور العدوى الفيروسية إلى تطور السرطان. تشمل هذه العوامل التركيب الجيني للمضيف و rsquos ، وحدوث الطفرات ، والتعرض للعوامل المسببة للسرطان ، وضعف المناعة.

تتميز الخلايا السرطانية بخصائص تختلف عن الخلايا الطبيعية ، مثل اكتساب القدرة على النمو دون حسيب ولا رقيب. يمكن أن ينتج هذا عن السيطرة على إشارات النمو الخاصة بهم ، وفقدان الحساسية للإشارات المضادة للنمو ، وفقدان القدرة على الخضوع لموت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج. يحتوي الجينوم البشري على مجموعة متنوعة من الجينات التي تتحكم عادة في نمو الخلايا وتكاثرها. من المهم أن تتكاثر الخلايا فقط عند الحاجة (مثل استبدال الخلايا الميتة) وأن الخلايا التي تتكاثر لها جينوم منسوخ بشكل صحيح بدون طفرات. تنتج مجموعة واحدة من الجينات في الخلايا البشرية ، تسمى الجينات الورمية الأولية ، بروتينات تستجيب للإشارات البيئية والخلايا وتحدد ما إذا كان ينبغي للخلية أن تتكاثر أم لا. عندما يتم تحور الجين الورمي الأولي (إلى ما يسمى الآن الجين الورمي) فإنه يمكن أن يخبر الخلية أن تتكاثر حتى عندما لا ينبغي ذلك. ينتج عن هذا نمو الخلايا غير المنضبط. الجزء المهم الآخر من التحكم في النمو هذا هو السماح فقط للخلايا التي لا تحتوي على أخطاء في جينومها بالتكاثر. هذه هي وظيفة البروتينات التي تسمى مثبطات الورم. أحد أهم مثبطات الأورام هو بروتين يسمى p53. عادة ، ستجبر مثبطات الورم الخلية على موت الخلايا المبرمج (موت الخلية المبرمج) في حالة تلف الحمض النووي للخلية. ومع ذلك ، في السرطان ، يتم تعطيل مثبطات الورم (إما عن طريق تلف الجين أو تعطيل البروتين) ، مما يسمح للخلايا الطافرة بالتكاثر. عادةً ما يتضمن تطور السرطان كلاً من الجينات الورمية وتعطيل مثبطات الورم (الشكل 3.2.1.1).

يمكن أن يحدث التكون الورمي (بداية السرطان) عندما يصيب الفيروس الخلية ويغيرها وراثيًا. تمكن العلماء من تمييز بعض القواسم المشتركة بين الفيروسات المسببة للأورام. تقوم فيروسات الورم (أو فيروسات الأورام) بتغيير الخلايا عن طريق دمج مادتها الجينية مع الخلية المضيفة و rsquos DNA. على عكس التكامل الذي شوهد في العقاقير ، فإن هذا إدخال دائم لا تتم إزالة المادة الجينية أبدًا. يمكن أن يؤثر الحمض النووي الفيروسي الذي تم إدخاله على عمل الجين الورمي الأولي (مما يؤدي إلى نمو الجين الورمي ونمو الخلايا غير المنضبط) أو تعطيل مثبط الورم (مما يؤدي إلى نمو الخلايا ذات الحمض النووي التالف). في بعض الحالات ، يحمل الفيروس نفسه جينات يمكن أن تضعف التحكم السليم في نمو الخلايا.

الشكل 3.2.1.1: الطفرات التي تؤدي إلى زيادة انقسام الخلايا: السرطان سببه سلسلة من الطفرات. تساهم العدوى الفيروسية في العملية من خلال التغيير الجيني.

يمكن أن تختلف آلية الإدخال اعتمادًا على ما إذا كان الحمض النووي في الفيروس هو DNA أو RNA. في فيروسات الحمض النووي ، يمكن إدخال المادة الجينية مباشرة في DNA المضيف و rsquos. يجب أن تقوم فيروسات RNA أولاً بنسخ RNA إلى DNA ثم إدخال المادة الوراثية في الخلية المضيفة و rsquos DNA.


الوراثة والجينات المسرطنة مقابل الجينات الكابتة للورم

توجد العديد من الاختلافات المهمة بين الجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم في السرطان.

بشكل عام ، الجينات المسرطنة مهيمن. في أجسادنا ، لدينا مجموعتان من كل كروموسومات لدينا ومجموعتين من الجينات: واحدة من كل من والدينا. مع الجينات السائدة ، تحتاج نسخة واحدة فقط من النسختين إلى التحور أو الشذوذ لحدوث تأثير سلبي.

خذ على سبيل المثال العيون البنية. إذا ورث الناس نسخة واحدة من جين العين البنية ونسخة واحدة من جين العين الزرقاء ، فسيظل لون عيونهم بنيًا دائمًا. في تشبيه السيارة ، يتطلب الأمر نسخة واحدة فقط من الجين المتحور الذي يتحكم في المسرع للسيارة لتخرج عن السيطرة (يحتاج واحد فقط من الجينين الأوليين للورم إلى التحور ليصبح أحد الجينات الورمية).

في المقابل ، تميل الجينات الكابتة للورم إلى أن تكون كذلك الصفة الوراثية النادرة. وهذا يعني ، مثلما تحتاج إلى جينين للعيون الزرقاء من أجل الحصول على عيون زرقاء ، يجب أن يتلف كلا الجينين الكابطين من أجل المساهمة في الإصابة بالسرطان.

من المهم أن نلاحظ أن العلاقة بين الجينات الورمية والجينات الكابتة للورم أكثر تعقيدًا من ذلك ، وغالبًا ما يكون الاثنان متشابكين. على سبيل المثال ، قد يؤدي حدوث طفرة في الجين الكابت إلى بروتينات غير قادرة على إصلاح الطفرات في أحد مكونات الورم ، وهذا التفاعل يدفع العملية إلى الأمام.


الظروف الصحية المتعلقة بالتغيرات الجينية

متلازمة نونان

تم تحديد أكثر من 25 طفرة تسبب متلازمة نونان في RAF1 الجين. تتميز متلازمة نونان بخصائص وجه غير معتادة إلى حد ما ، وقصر القامة ، وعيوب في القلب ، ومشاكل في النزيف ، وتشوهات هيكلية ، والعديد من العلامات والأعراض الأخرى. ال RAF1 تغير الطفرات الجينية اللبنات الأساسية للبروتين الفردي (الأحماض الأمينية) في بروتين RAF1. تزيد هذه التغييرات من نشاط البروتين وتعطل تنظيم مسار إشارات RAS / MAPK مما يسبب مشاكل في انقسام الخلايا ، والاستماتة ، وتمايز الخلايا ، وهجرة الخلايا. يعتقد الباحثون أن هذا الاضطراب في العمليات الطبيعية للخلايا يلعب دورًا في علامات وأعراض متلازمة نونان ، وتحديداً تشوهات القلب. لوحظ أن الأشخاص المصابين بمتلازمة نونان تسببهم أ RAF1 يكون للطفرة الجينية نسبة حدوث عيوب في القلب أكبر من غيرهم من الأشخاص المصابين بمتلازمة نونان ، وتحديداً حالة تسمى اعتلال عضلة القلب الضخامي ، وهي عبارة عن سماكة في عضلة القلب تجبر القلب على العمل بجهد أكبر لضخ الدم.

متلازمة نونان المصحوبة بنباتات متعددة

اثنين على الأقل من الطفرات في RAF1 تم العثور على الجين المسبب لمتلازمة نونان مع عدسات متعددة (تسمى سابقًا متلازمة ليوبارد). تتميز هذه الحالة بتعدد البقع البنية على الجلد (النمش) ، وعيوب في القلب ، وقصر القامة ، وصدر غائر أو بارز ، وملامح مميزة للوجه. ال RAF1 تغير الطفرات الجينية الأحماض الأمينية المفردة في بروتين RAF1: تحل طفرة واحدة محل حمض أميني سيرين مع ليسين الأحماض الأمينية في الموضع 257 (مكتوب Ser257Leu أو S257L) والطفرة الأخرى تحل محل ليسين الأحماض الأمينية مع حمض أميني فالين في الموضع 613 ( مكتوب Leu613Val أو L613V).

ال RAF1 يُعتقد أن التغيرات الجينية التي تسبب متلازمة نونان مع العديد من العدسات تنشط بشكل غير طبيعي بروتين RAF1 ، مما يعطل تنظيم مسار إشارات RAS / MAPK الذي يتحكم في وظائف الخلية مثل النمو والانقسام. يمكن أن يؤدي هذا التنظيم الخاطئ إلى السمات المختلفة لمتلازمة نونان المصحوبة بصبغات متعددة.

سرطان المثانة

توفر MedlinePlus Genetics معلومات حول سرطان المثانة

السرطانات

يتم اكتساب بعض الطفرات الجينية خلال حياة الشخص ولا توجد إلا في خلايا معينة. تسمى هذه التغييرات الطفرات الجسدية وليست وراثية. الطفرات الجسدية في RAF1 يشارك الجين في تطوير عدة أنواع من السرطان. تؤدي هذه الطفرات إلى بروتين RAF1 نشط دائمًا ويمكنه توجيه الخلايا للنمو والانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه. تشير الدراسات إلى ذلك RAF1 يمكن العثور على الطفرات الجينية في سرطان المبيض والرئة والقولون والمستقيم. الطفرات الجسدية في RAF1 الجين سبب نادر للسرطان.

لأسباب غير واضحة ، فإن الطفرات الموروثة في RAF1 لا يبدو أن الجين يزيد من خطر الإصابة بالسرطان لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة نونان المصابين بمتلازمة نونان المتعددة أو متلازمة نونان.


شاهد الفيديو: علم فوق الجينات يتيح لك الفرصة للتحايل على الأمراض الوراثية (أغسطس 2022).