معلومة

مفارقة الدوبامين في مرض انفصام الشخصية

مفارقة الدوبامين في مرض انفصام الشخصية


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

إذا كان هناك المزيد من عمل الدوبامين في مسار القشرة الوسطى في مرض انفصام الشخصية ، فيجب أن يكون مرضى الفصام دائمًا في حالة مبتهجة. بدلاً من ذلك ، غالبًا ما يفتقر مرضى الفصام إلى الدافع ولا يشعرون بالمتعة. لماذا ا؟


اجابة قصيرة
تقترح فرضية الدوبامين (DA) ذلك انتقال DA المفرط في مسار mesolimbic في مرض انفصام الشخصية يؤدي إلى الهلوسة وغيرها أعراض إيجابية. يشرح الأعراض السلبية لمرض انفصام الشخصية (التأثير المسطح ، انخفاض الدافع) من خلال انخفاض نشاط DA في المسار القشري المتوسط ​​الذي يؤثر على المناطق القشرية الأمامية.

خلفية
أنت تشير إلى فرضية الدوبامين من مرض انفصام الشخصية.

ركزت فرضية الدوبامين الأولية (DA) في المقام الأول على أعراض إيجابية الفصام ، أي الذهان النشط ، والذي يشمل فترات من الهلوسة والأوهام. يمكن أن تعزى هذه الآثار إلى فرط النشاط في مسارات الدوبامين تحت القشرية. على وجه التحديد ، يُعتقد أن الإفراط في إفراز الدوبامين تحت القشرية يؤدي إلى زيادة د2 تنشيط المستقبلات ، مما يزعج المسار القشري عبر النواة المتكئة (Brisch وآخرون. ، 2014) ، يسمى مسار ميزوليمبيك (رسم بياني 1). يمكن معالجة هذه التأثيرات الإيجابية بشكل فعال تمامًا باستخدام مضادات الذهان الكلاسيكية من الجيل الأول المضادة للدوبامين مثل هالوبيريدول وكلوربرومازين.

ومع ذلك ، هناك جانب مهم آخر في مرض انفصام الشخصية ، وهو أعراض سلبية. في حين أن الذهان الكامل يحدث في موجات ، فإن هذه الأعراض السلبية هي ظاهرة أكثر استمرارًا واستمرارية. تشمل الأعراض تأثيرًا مسطحًا وانزعاجًا (انخفاض المتعة في الحياة). يُعتقد أن هذه الأعراض تحدث بسبب تغير أداء قشرة الفص الجبهي (PFC). على وجه التحديد ، يُعتقد أنها ناجمة عن نقص النشاط في الدوبامين د1 انتقال (بريش وآخرون. ، 2014) في مسار القشرة الوسطى (الشكل 1).


الشكل 1. مسارات الدوبامين في الدماغ ، بما في ذلك المسار القشري المتوسط ​​والقشرة الوسطى ، المتورطة في الأعراض الإيجابية والسلبية لمرض انفصام الشخصية ، على التوالي. المصدر: ويكيبيديا.

يشير هذان الجانبان من الفصام إلى خلل في نشاط DA في الدماغ ، أي فرط النشاط تحت القشرة الحوفية الوسطى D2 يؤدي النشاط إلى أعراض إيجابية ، ونقص النشاط القشري المتوسط ​​د1 النشاط في PFC مما أدى إلى أعراض سلبية. فرضية عدم التوازن هذه هي فرضية DA المنقحة ولا تزال نموذج عمل مقبول (Brisch وآخرون., 2014).

ومع ذلك ، كما لاحظ آخرون ، فإن الفصام مرض معقد ويعتقد أنه بالإضافة إلى DA ، يلعب السيروتونين والغلوتامات و GABA أيضًا دورًا (Olijslagers وآخرون، 2006). الخط الأول الحالي لعلاج مرض انفصام الشخصية مضادات الذهان غير النمطية، مثل كلوزابين. كلوزابين هو مضاد انتقائي أحادي الأمين ذو تقارب كبير مع السيروتونين من النوع 2 (5HT)2) ، الدوبامين من النوع 2 (د2) ، 1 و 2 الأدرينالية ، و H.1 مستقبلات الهيستامين. يعمل كلوزابين كمضاد لمستقبلات أخرى ، ولكن بقوة أقل. يُعتقد أن التأثيرات الواسعة للكلوزابين تكمن وراء تأثيره العلاجي القوي المضاد للذهان. يُعتقد أنه يعمل بشكل أساسي من خلال مجموعة من التأثيرات العدائية في D2 المستقبلات في المسار الميزوليفي و 5-HT2مستقبلات في القشرة الأمامية. د2 العداء يخفف الأعراض الإيجابية بينما 5-HT2العداء يخفف الأعراض السلبية.

مراجع
- بريش وآخرون., الجبهة النفسية (2014); 5: 47
- Olijslagers وآخرون., كور نيوروفارماكول (2006); 4(1): 59-68


لا. الفصام ليس مرضًا واحدًا. إنها فئة من الاضطرابات الذهانية. الدوبامين ليس السبب الوحيد للأمراض الذهانية بما في ذلك الفصام. تلعب العديد من المسارات الأخرى دورًا في الأمراض المختلفة ؛ السيروتونين ، الجلوتامات ، الهيستامين ... إلخ. من المعروف أن العوامل الوراثية والتعبيرية والتنموية تلعب دورًا أيضًا.

علاوة على ذلك ، فأنت لا تصف حتى الفصام المصحوب بأعراض نموذجية ، ولكنك تصف أيضًا نسخة من الفصام تحتوي على سمات اكتئابية. اللامبالاة التي يسببها الفصام هي عرض سلبي لقلة الاهتمام بهذه الحياة. كثيرًا ما ننشغل بمتعة الأوهام أو الهلوسة. إن الجرعة الكبيرة من الدوبامين المرتبطة بهلوسة ليست "شريرة" هي أمر ممتع عند تناول الكوكايين. تشبه الأوهام مضادات الاكتئاب. اللامبالاة التي تسببها مضادات الذهان مختلفة تمامًا.


رؤى جديدة في الأسس البيولوجية لمرض انفصام الشخصية

ورط الباحثون 10 جينات جديدة في تطور مرض انفصام الشخصية باستخدام طريقة تسمى تسلسل الإكسوم الكامل ، وهو تحليل جزء الحمض النووي الذي يرمز للبروتينات. من خلال العمل مع اتحاد عالمي من فرق أبحاث الفصام ، أكمل تارجيندر سينغ ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، وزميل ما بعد الدكتوراه التابع لمركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي في معهد برود في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد ، ومستشفى ماساتشوستس العام ، وكلية الطب بجامعة هارفارد ، وزملاؤه واحدة من أكبر من هذه الدراسات حتى الآن ، بدمج بيانات وراثية من أكثر من 125000 شخص لاكتساب رؤى أعمق في الأسس الجينية لمرض انفصام الشخصية. تم تقديم البحث كعرض تقديمي عام مميز في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الوراثة البشرية لعام 2019 في هيوستن ، تكساس

قال الدكتور سينغ: "الهدف الرئيسي لبحثنا هو فهم الأسباب الجينية لمرض انفصام الشخصية وتحفيز تطوير علاجات جديدة". "لقد كان تطوير الأدوية لمرض الفصام تقدمًا محدودًا في الخمسين عامًا الماضية ، ولكن في العقد الماضي ، بدأنا في إجراء اكتشافات جينية تساعدنا على فهم الآليات الكامنة وراء الاضطراب بشكل أفضل."

الفصام هو اضطراب نفسي حاد ، يمكن أن تزداد مخاطره بشكل كبير عن طريق تعطيل بعض جينات ترميز البروتين. نظرًا لأن هذه التغييرات يتم اختيارها بشدة في كل جيل ، أوضح الدكتور سينغ ، فهي نادرة في السكان ويحتاج الباحثون إلى حجم عينة كبير جدًا لدراستها بقوة إحصائية كافية لاستخلاص استنتاجات قوية. كجزء من اتحاد التحليل التلوي لتسلسل إكسوم الفصام ، قاموا بتحليل جينومات 25000 شخص مصاب بالفصام و 100000 شخص بدون مرض من خمس مجموعات قارية.

قال الدكتور سينغ: "لأول مرة ، تمكنا من تحديد 10 جينات ، والتي عندما تتعطل ، تزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بالفصام". وأشار إلى أن اثنين من الجينات العشرة المشفرة لمستقبلات الغلوتامات ، وهو نوع من البروتين معروف بأهميته في التواصل بين خلايا الدماغ. من خلال تحديد مستقبلات الجلوتامات على أنها متورطة وراثيًا في المرض ، تشير هذه النتيجة بقوة إلى أن انخفاض وظيفة هذه المستقبلات يؤدي إلى ظهور أعراض المرض ، وأن هذا النظام يمكن أن يكون هدفًا للعلاجات المستقبلية.

وأضاف: "علاوة على ذلك ، أظهرت تحليلاتنا أن هناك العديد من هذه الجينات التي بدأ بحثنا للتو".

وأشار الدكتور سينغ وزملاؤه أيضًا إلى أنهم وجدوا روابط جينية مشتركة مع تأخر النمو العصبي واضطراب طيف التوحد. من خلال مقارنة هذه الظروف ، يأمل الباحثون في معرفة مدى خصوصية الجينات التي عثروا عليها لمرض انفصام الشخصية ، وما هي آثارها البيولوجية الأوسع.

قال الدكتور سينغ: "بشكل عام ، تعد هذه الطريقة طريقة قوية للنظر في السمات المعقدة ، والجمع بين نتائج دراسات الارتباط على مستوى الجينوم وتسلسل الإكسوم سيعلمنا الكثير عن البيولوجيا الكامنة وراء الأمراض البشرية". "الآن بعد أن عرفنا كيفية القيام بذلك ، فإن العمل البيولوجي هو ما يأتي بعد ذلك."


الدوبامين والفصام و. إبداع؟

6 تعليقات:

لقد سمعت عن انفصام الشخصية كثيرًا ، لكنني لم أكن على دراية بكيفية عملها بالضبط في الدماغ. كان من المثير للاهتمام أيضًا أنك ربطته بكيفية عمل عقل الأشخاص المبدعين.

أنا أتفق تماما مع مادلين. هذا الموضوع مثير جدا للاهتمام. أعتقد أن الأشخاص المصابين بأمراض عقلية ، وخاصة مرضى الفصام ، رائعون للغاية بسبب طريقة عمل أدمغتهم. ليس هذا فقط ، ولكن حقيقة أن انفصام الشخصية له علاقة بالدوبامين أمر مثير للاهتمام ، لأن الدوبامين عادة يجعل الناس سعداء ، وفي حالة الفصام ، يكون العكس بشكل غريب.

كان هذا حقا رائع للقراءة. قبل قراءة هذا ، كنت على دراية بمرض انفصام الشخصية ، لكن لم يكن لدي أي فكرة عن كيفية عمله.

علمًا بهذا الأمر في روتجرز ، كان من المنعش رؤية بعض الناقلات العصبية هنا.

واو ، هذا رائع! أحب الطريقة التي وصفت بها الأعراض الإيجابية والسلبية أولاً وكذلك الفصام ككل ، إنه اضطراب متنوع موصوم بالعار على ما أعتقد لأن الكثير من الناس يتم إخبارهم بشيء واحد فقط عن الأشخاص المصابين به ولم يتم تعليمهم على العمق الحقيقي موضوعات. أعتقد أن الارتباط بين الإبداع والفصام مثير جدًا للاهتمام ، وأتساءل عما إذا كان مختلفًا بالنسبة لمن هم في المرحلة البادرية ، أو ربما هو نفسه ويمكن أن يكون متنبئًا؟ بشكل عام ، قراءة رائعة!

هذا الموضوع رائع جدا الفصام هو شيء لم أكن أعرف الكثير عنه في الحقيقة ، لذلك من الرائع معرفة المزيد. أيضًا ، كان من المثير للاهتمام التعرف على الأعراض الإيجابية والسلبية.


فرضية الدوبامين لمرض انفصام الشخصية

الملخص

كانت فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام ، والتي تمت صياغتها في الستينيات بعد اكتشاف الإجراءات المضادة للذهان للكلوربرومازين ، ناجحة للغاية كمبدأ إرشادي لتفسير مظاهر الفصام. تم توجيه تطوير الأدوية المحسنة المضادة للذهان من خلال البحث عن حاصرات الدوبامين بناءً على مفهوم أن الفصام هو ، جزئيًا ، حالة فرط الدوبامين. تدعم دراسات التصوير الجزيئي التي أجريت على مدار الـ 25 عامًا الماضية ارتباطًا بين زيادة انتقال الدوبامين تحت القشرة والأعراض الإيجابية لمرض انفصام الشخصية ، مع التحذير من أن هذه النتيجة ليست مرضية بسبب عدم التجانس الكيميائي العصبي لمرضى الفصام. على الرغم من أن فرط الدوبامين تحت القشري يساهم بشكل مهم في البروز الشاذ (يتجلى في أعراض إيجابية) ، يجب توسيع فرضية الدوبامين الأصلية لتشمل مساهمات أنظمة ناقل عصبي أخرى ، مع تورط الغلوتامات بشكل خاص في الفيزيولوجيا المرضية لمرض انفصام الشخصية.


روابط ذات علاقة

مراجع: خطر الفصام من التباين المعقد للمكون التكميلي 4. Sekar A و Bialas AR و de Rivera H و Davis A و Hammond TR و Kamitaki N و Tooley K و Presumey J و Baum M و Van Doren V و Genovese G و Rose SA و Handsaker RE مجموعة عمل الفصام التابعة لاتحاد علم الجينوم النفسي ، Daly MJ ، Carroll MC ، Stevens B ، McCarroll SA. طبيعة سجية. 2016 27 يناير. دوى: 10.1038 / nature16549. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]. PMID: 26814963.

التمويل: المعهد الوطني للصحة العقلية (NIMH) التابع للمعاهد الوطنية للصحة والمعهد القومي لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI) والمعهد الوطني للعلوم الطبية العامة (NIGMS) ومركز ستانلي لأبحاث الطب النفسي.


الذهان: نتيجة خلل في الشبكة

الذهان هو حالة تتميز بمجموعة من التغييرات السلوكية التي تتعلق بفقدان الاتصال بالواقع وفقدان البصيرة. يعاني الأشخاص المصابون بالذهان من الهلوسة (السمعية في المقام الأول في الفصام 53) والأوهام. في مرض انفصام الشخصية ، ارتبطت الهلوسة السمعية بتغيير الاتصال بين الحُصين والمهاد 54. أثناء الهلوسة ، لوحظ أيضًا تنشيط متزايد للمهاد والمخطط والحصين 55. وبالتالي ، فإن الاتصال المهاد القشري المتغير ، خاصةً مع الحصين ، قد يعيق التمثيلات الداخلية / الخارجية للمعالجة السمعية. على النقيض من ذلك ، ارتبطت الأوهام عند الأشخاص المصابين بالفصام بفرط نشاط قشرة الفص الجبهي (PFC) وتناقص تنشيط الشبكات المخطط والمهاد 57. وبالتالي ، فإن تعقيد الأعراض الذهانية يتوافق مع الطبيعة شديدة الترابط لمناطق الدماغ المتورطة.

على الرغم من أننا ما زلنا نعرف القليل عن البيولوجيا العصبية الكامنة وراء الذهان ، فإن آفات الدماغ البؤرية تسمح بفهم أفضل للشبكات المعنية دون ارتباك الأدوية وعلم الأمراض العصبي غير المرتبط بها. بشكل عام ، الآفات التي تسبب الهلوسة غالبًا ما تكون في شبكات الدماغ المرتبطة بمحفز الهلوسة (أي السمعية أو البصرية أو الحسية الجسدية). ارتبطت الهلوسة البصرية بخلل في الفص القذالي والمخطط والمهاد ، في حين ترتبط الهلوسة السمعية بخلل في الفص الصدغي والحصين واللوزة والمهاد 58. يتم الحفاظ على البصيرة بشكل عام بعد آفات الدماغ البؤرية التي تسبب الهلوسة وتكون وظيفة الدوبامين تحت القشرية طبيعية 59 ، على عكس ما لوحظ في مرض انفصام الشخصية 58. في المقابل ، يرتبط فقدان البصيرة (التي يمكن أن تظهر كمعتقدات وهمية) بالتغييرات في الشبكات القشرية-المخطط. على سبيل المثال ، يمكن للأشخاص الذين يعانون من العقد القاعدية أو الآفات الذيلية أن يصابوا بكل من الهلوسة والأوهام 60 ، 61. علاوة على ذلك ، ارتبطت دراسة حالة عن الأوهام الدينية لدى مريض مصاب بصرع الفص الصدغي بفرط نشاط PFC 62 ، وهناك أدلة متعددة تشير إلى أن الـ PFC جزء لا يتجزأ من المعتقدات الوهمية 63. لذلك ، في حين أن إضعاف الشبكات الخاصة ببعض الطرائق الحسية يمكن أن يؤدي إلى الهلوسة ، فقد يكون التكامل غير الفعال لمدخلات PFC في المخطط الترابطي مهمًا بشكل خاص للأعراض الوهمية في الفصام.

مركزًا للشبكات المتورطة في الذهان والفصام ، يعمل المهاد كمرحل لمعظم المعلومات التي تذهب إلى القشرة 64. أظهرت دراسات تصوير الدماغ أن مرضى الفصام الذين يعانون من السذاجة العلاجية قد قللوا بشكل كبير من أحجام المهاد والذنب مقارنة بالضوابط الصحية والمرضى المعالجين 65. علاوة على ذلك ، لوحظ انخفاض حجم المهاد أيضًا في موضوعات UHR 66. يعرض الشكل 2 مخططًا مبسطًا للشبكات التي قد تكون ذات صلة خاصة بالأعراض الذهانية في مرض انفصام الشخصية. ويشكل المهاد دائرة مع المخطط الترابطي و PFC حيث يمكن أن تؤدي الاضطرابات في أي من هذه المناطق إلى إضعاف وظائف الشبكة باعتبارها كامل. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤثر كل من الحُصين واللوزة ، اللذان يشاركان في الإدراك الحسي والتنظيم العاطفي ، على هذه الشبكة من خلال اتصالهما بالمهاد (ولكن توجد أيضًا مسارات غير مباشرة أخرى). على الرغم من أن هذا يعد تبسيطًا مفرطًا ، إلا أنه يسلط الضوء على كيفية ظهور الأعراض الذهانية من مصادر متعددة لعلم الأمراض العصبية / الخلل الوظيفي أو الاتصال غير الطبيعي.

يمكن أن يؤدي الخلل الوظيفي في مجموعة متنوعة من مناطق الدماغ إلى ظهور أعراض ذهانية. تتضمن الدائرة الأولية المشاركة في الذهان المهاد وقشرة الفص الجبهي (الصفراء) التي تتغذى في المخطط الترابطي. التعديلات في المهاد وقشرة الفص الجبهي تشارك في الهلوسة وأيضًا البصيرة لأعراض الوهم. يتطلب التعبير عن الأعراض الذهانية في معظم الحالات نشاطًا متزايدًا في المخطط الترابطي وتحفيزًا مفرطًا لمستقبلات D2 (أحمر). يمكن للمناطق الحوفية الأخرى مثل الحصين واللوزة (الخضراء) أن تغذي هذه الدائرة مما يساهم في تغيير الإدراك الحسي والسياق العاطفي


التقدم في فهم المسببات الجينية لمرض انفصام الشخصية

نُشرت فرضية الدوبامين "الإصدار الثاني" قبل مشروع الجينوم البشري والتقدم الهائل في البحث الجيني في مرض انفصام الشخصية. بعد أكثر من 1200 دراسة ، يبدو من الواضح أنه لا يوجد جين واحد "يشفر" لمرض انفصام الشخصية. 63 بدلاً من ذلك ، كما هو الحال مع العديد من الأمراض المعقدة الأخرى ، هناك عدد من الجينات ذات حجم التأثير الصغير المرتبط بالفصام. 63 توفر قاعدة بيانات الجينات في منتدى أبحاث الفصام (http://www.schizophreniaforum.org) تحليلاً تلويًا منهجيًا ومحدثًا بانتظام لدراسات الارتباط الجيني. اعتبارًا من خريف عام 2008 ، فإن 4 من أفضل 10 متغيرات جينية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالفصام متورطة بشكل مباشر في مسارات الدوبامين. أقوى ارتباط هو مع متغير جيني يؤثر على بروتين ناقل أحادي الأمين الحويصلي (rs2270641 ، نسبة الأرجحية 1.63). يعمل هذا البروتين على تجميع الدوبامين وغيره من الأمينات الأحادية في حويصلات ، وهو ما يتناسب مع دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني التي تظهر ارتفاع تراكم الدوبامين المشع في حويصلات مخططة في مرض انفصام الشخصية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن المتغيرات الجينية الأخرى في قائمة أقوى الارتباطات ، كما هو الحال في جينات اختزال methylenetetrahydrofolate و V-akt morine thymoma viral thymoma virus homologene oncogene 1 ، تؤثر بشكل غير مباشر على نظام الدوبامين من بين تأثيرات أخرى. 64 تشارك العديد من المتغيرات الجينية الأخرى في القائمة العليا في نمو الدماغ ، مثل الجين الخاص بـ dysbindin ، أو تؤثر على المزيد من أجهزة إرسال الدماغ في كل مكان مثل الجلوتامات أو حمض γ-aminobutyric (GABA). 63 ، 64 في حين أن الاكتشافات الحديثة قد أثارت اهتمامًا كبيرًا بالاختلافات في عدد النسخ في مرض انفصام الشخصية - تشير الأدلة المبكرة هناك أيضًا إلى أنها نادرة ، وتميل إلى أن تكون فريدة من نوعها للعائلات ، ومن غير المرجح أن تكون مسؤولة عن أكثر من نسبة قليلة من مرض انفصام الشخصية. 63 ، 65-67 سيكون من السابق لأوانه محاولة تصنيع هذه الجينات في مسار يؤدي إلى شذوذ الدوبامين لأن العدد الدقيق لهذه الجينات وطبيعتها ووظيفتها وارتباطها بالفصام آخذ في التطور. أكثر العبارات البخل التي يمكن الإدلاء بها اليوم هي أنه على الرغم من تحديد عدد من الارتباطات الجينية ، إلا أن أيا منها لا يمثل غالبية حالات انفصام الشخصية ، ومن المرجح أن يكون معظمهم عرضة للإصابة. من بين تلك التي تم تحديدها ، تم بالفعل ربط بعضها بتغيير انتقال الدوبامين. 68 ومع ذلك ، فإن الأهمية الوظيفية لمعظمهم لوظيفة الدوبامين غير معروفة. 68 هذه النظرة لعلم الوراثة لمرض الفصام تعيد التأكيد على الدور الحاسم لعوامل التفاعل الأخرى - لا سيما عوامل الخطر البيئية لمرض انفصام الشخصية.


المتغيرات في الدوبامين على مقال بيولوجيا الفصام

الدوبامين [4- (2-أمينو إيثيل) بنزين-1،2-ديول)] هو ناقل عصبي أحادي الأمين الكاتيكولامين (نيف ، 2009 ، ص 24) يتكون في الدماغ وخلايا الدوبامين العصبية # 8216s من سلائف الأحماض الأمينية لاتيروزين يتم تخزينه في أكياس داخل العصب ، اترك Dopastat في الشق المشبكي. يتم تصنيعه بشكل رئيسي في المايلين العضو الكظري قبل كل شيء عن طريق الهيدروكسيل للحمض الأميني L-tyrosine إلى Laˆ'3،4aˆ'dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) عبر إنزيم التيروزين 3-monooxygenase (التيروزين هيدروكسيلاز) وبالتالي بواسطة ديهيدروكسيفينيل ألانين (L-DOPA) من Laˆ'DOPA بواسطة ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية (مايرز ، 2007 ، ص.

يتم التحكم في هذا الإصدار من خلال مجموعة متنوعة من العوامل ، بما في ذلك معدل إطلاق النار - الإطلاق المعتمد على النبض (von Bohlen & # 038 A Halback ، 2006 ، ص 64) - من خلية Dopastat العصبية والإفراج والتوليف اللاحق - تعديل مستقبلات Dopastat قبل المشبكي لأن مستقبلات Dopastat قبل المشبكية حساسة للخلية و # 8216 s في الناقل العصبي ، وتسمى مستقبلات الدوبامين الذاتية. تتمثل وظيفة هذه المستقبلات الذاتية في الإشراف على تركيزات Dopastat خارج الخلية ، وتعديل معدل الإطلاق المعتمد على النبضات بالإضافة إلى التحكم في تخليق الدوبامين (Powis & # 038 A Bunn ، 1995 ، p.

330). بمجرد إطلاق الدوبامين أعمال Apostless في مستقبلات ما بعد المشبكي للعمل على السلوك. تم العثور على هذه المستقبلات الذاتية في التشعبات و haoma (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.66). يؤدي الالتصاق بمستقبلات ما بعد المشبكي إلى حدوث تغيير في كوكبة هذه المستقبلات مما يتسبب في نفاذية الأغشية للأيونات ويبدأ في تغيير معقد. من أحداث ما بعد المشبكي داخل الخلايا (von Bohlen & # 038 A Halback ، 2006 ، p.

64). والنتيجة هي تنشيط أو قمع الخلية العصبية بعد المشبكي (Stahl ، 2008 ، ص 346).

يتم إنهاء إجراءات Dopastat في المشبك بشكل رئيسي عن طريق إعادة امتصاص الناقل العصبي في الطرف قبل المشبكي بواسطة وكالات ناقل Dopastat نشط ، حيث يتم تخزينه ويمكن إعادة استخدامه (Eshlemann & # 038 A Janowsky، 2003، p.439). إن ناقل Dopastat عبارة عن بروتين سكري مكون من 619 من الأحماض الأمينية التي تُظهر تصميمًا عبر 12 امتدادًا (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.64). القصد من الناقل هو أن نشمر Dopastat خارج الخلية ونقطة طبوغرافية في نهاية ما قبل المشبكي لتعديل دورة حياتها. يعتمد إجراء الامتصاص هذا على أيونات الصوديوم والكلور ويمكن قياس كفاءته بنسبة 80٪ (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.64).

يتم إرجاع الدوبامين إما إلى الأكياس المشبكية لإعادة إطلاقه أو يتحلل بواسطة مونوامين أوكسيديز (MAO) وألدهيد ديهيدروجينيز إلى حمض ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتيك (كوهار ، وآخرون ، 1990 ، ص 18).

بدلاً من ذلك ، يمكن استقلابه بواسطة catechol-0-methyltransferase لتنظيم 3-methoxytryptamine (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.64). آلية النقل غير موجودة في بلد نشط ، ولكن بدلاً من ذلك في بلد محيط المشبكي ، مما يشير إلى أن Dopastat ينتشر من الشق بين المشبكي (Memo et al. ، 1986 ، ص 19). سلعة وسيطة تشكلت في التكوين الحيوي لاثنين من ناقلات عصبية أخرى من الكاتيكولامين ، النورادرينالين والأدرينالين ، يتم التعرف على Dopastat الآن كناقل عصبي في حد ذاته. تم تحديد العديد من أنظمة الدوبامين العصبية المميزة في الدماغ (Memo et al.

، 1986 ، ص. 22). وتشمل هذه الأنظمة الموجودة في منطقة ما تحت المهاد وأنظمة أعضاء إفراز الغدة النخامية داخل الدماغ المتوسط ​​والتي تتولى مجموعة متنوعة من الأجزاء القشرية والحوفية والعقد القاعدية والجهاز الشبكي والجهاز الشمي. إن الخلايا العصبية الدوباستاتية للدماغ المتوسط ​​التي تتشكل من مجموعة متنوعة من تركيبات الدماغ الأمامي متورطة بشكل حاسم في السلوكيات الطبيعية في الحضور وإثارة الشذوذ في التشغيل الطبيعي لهذه الأنظمة وقد تورطت في مجموعة متنوعة من الاضطرابات.

تصنف مستقبلات الدوبامين إلى مجموعتين: D1 و D2. الجدول التالي يصور ممتلكات مستقبلات الدوبامين. [1] Per Neve (2009 ، ص 24) تنتمي هذه المستقبلات إلى فئة المستقبلات المقترنة بالبروتين جي. تتفاعل بروتينات G مع Dopastat لتوجيه الرسائل الثانوية Cascadess (Steiner & # 038 A Tseng ، 2010 ، ص 448).

تسلسل الأحماض الأمينية: الموقع على الكروموسوم البشري ، الخصوم ، المنافسون ، D1 ، الأسرة ، D1 (1A) 446Sq-34-35A-G8930CY-208-245 ، دايهيدروكسيدين ، هيدروكسي بنزازيبين ، هالوبنزازيبين ، ثيوكسانثين D5 (1B) 4774p-15.

1-3 هيدروكسي بنزازيبين هالوبنزازيبين D2 منزلي D2L (2AI ±) 44311q-22-23Aminotetraline بنزاميد D2S (2AI؟) 41411qErgolineBenzamideD3 (2B) 4003q-13.1 (+) -7-OH-DPATS-14297.5D4 (2) يؤدي إلى تراكم الناقل العصبي في الشق المشبكي (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.70). يؤدي فرط النشاط هذا إلى زيادة الحساسية للتأكيد المرتبط بغلبة النورادرينرجيك على فرط نشاط الدوبامين (Yui et al. ، 2000 ، pp.

343-349). تنكمش ردود الفعل المثيرة من المهاد إلى الجسم المخطط ، والتي تنشأ من المركب الوسطي المجاور للأصابع وكاريون المهادي المتوسط ​​المستوى الذي يمكن أن ينتقل إلى فرط نشاط الدوبامين الذي يؤدي إلى خلل في التنظيم الحسي والدوائر الحوفية داخل العقد القاعدية مما يؤدي إلى فرط النشاط المهادي ، مما قد يتطلب تحفيزًا موسعًا لـ الوشاح الدماغي (Visser-Vandewalle، 2007، p.218).

عواقب نقص نشاط الدوبامين في عطل المحرك (von Bohlen & # 038 A Halback، 2006، p.A 70): للعقد القاعدية وظيفة استيراد في الحركة. يزيد عداء مستقبلات D2 قبل المشبكي من إطلاق النورفرين ، في حين أن عداء مستقبلات D2 بعد المشبكي يؤدي إلى استرخاء الأوعية الدموية (برنت ، 2005 ، ص 307). .

من الناحية التاريخية ، ومع ذلك ، بالمقارنة مع المقاطعات السيكوباتية الأخرى ، كان الوصف والتصنيف والتسبب غامضًا. في عام 1952 ، تم نشر الطبعة الأولى من الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية من قبل الجمعية الأمريكية للطب النفسي في محاولة لتوحيد التشخيص والمسببات (ويلسون ، 1993 ، ص 400). تم العثور عليها بشكل منهجي في التواريخ السابقة للمرض لمرضى الفصام (كانكرو ، 1985 ، ص. 635). إحدى عمليات المسح البحثية للنواة المستخدمة لوضع وظيفة عائلية في التسبب في المرض هي طريقة الأسرة أو طريقة القرابة بالدم. تقارن هذه الطريقة معدل انتشار مريض منزعج من علاقاته مع عامة السكان.

قدم هذا ، إلى جانب المسوحات المكررة ، عواقب غامضة (كانكرو ، 1985 ، ص 635-637). لا توجد مظاهر جسدية محددة في اضطراب الفصام ، ومع ذلك ، في مراحله المبكرة ، يبلغ المرضى عن أعراض متعددة ، بما في ذلك القلق ، والجوع في التهاب المفاصل في الكتفين وآلام الظهر والفشل وعسر الهضم (Weiner، 1985، p. 691). يغني المريض رد فعل فصامي حاد على أساس منتظم في الوقت الحاضر الطلاب المتوسعة ، الرانفة الرطبة وتسرع القلب المعتدل (Weiner ، 1985 ، ص 691). ومع ذلك ، فقد أظهرت معلومات التصوير الرئوي أسبابًا للتوسع البطيني في نسبة مئوية مهمة إحصائيًا من مرضى الفصام (كانكرو ، 1985 ، ص.

639). على مر العصور القديمة ، أجريت أجهزة المناعة وعوامل البلازما ومسح تدفق الدم على مرضى الفصام نتيجة لنتائج غير محددة (كانكرو ، 1985 ، ص 639). ومع ذلك ، فإن عمليات مسح درجات Dopastat كانت مؤكدة. درجات الدوبامين في الدماغ بعد الذبح الفصامي تكون أعلى في الذنبات karyon و karyon accumbens.

لقد ثبت مرارًا وتكرارًا أن الدماغ ما بعد الوفاة لمرض انفصام الشخصية كان له إضافة في الشكل D2 من النوع Dopastat receptor receptor sites (Cancro، 1985، p. 639). ما هي النظريات التي من المفترض أن تشرح عن المرض. غالبًا ما يتم ذكر هذه النظريات في قواعد الأسباب الفردية التي تظهر فقط من خلال تفاعلها مع الأنظمة الأخرى. لن يفسر العامل الفردي جميع التناقضات المسببة للأمراض.

يتم الخلط بين الارتباطات والحسابات السببية. إذا كان من الواضح أن الإنتاج الكيميائي أو الاستجابة أو التحول هو الرابط للاضطراب الفصامي ، فإن الحساب الوظيفي سيذهب ضمنيًا في الافتراضات للحالة. الاضطرابات في الحضور هي سمة بارزة لاضطراب الفصام.

على أساس تجارب مقطع التفاعل ، يميل مرضى الفصام إلى التأثر أو التشتت بسبب جوانب غير ذات صلة في سياق التحفيز (Weiner، 1985، p. 664). قد يواجهون بعض المشاكل في الحفاظ على منطقة الاستعداد للقيام باستجابة لتحفيز وتشكيل استجابتهم في مقطع ، وهو & # 8220 عدم القدرة على الاحتفاظ بمجموعة رئيسية & # 8221 (Weiner، 1985، p. 664) . النظرية المسببة للأمراض الأكثر شيوعًا هي أن الاضطراب الفصامي هو مرض جسدي ناتج عن عيوب هيكلية أو وظيفية في بعض أجهزة الجسم. بعد ملاحظة أن مرضى الفصام لديهم تحمّل منخفض للتركيز ، تم فحص الغدد الصماء لقشرة الكظر ، مع وجود درجات غير طبيعية ، فقط لتظهر لاحقًا كمتغيرات مشتركة لسلوك المريض ودرجة كسر العملية النفسية (Weiner، 1985، p.

669). يمكن استخلاص قرار مماثل بشأن النتائج التي تفيد بأن 30٪ من مرضى الفصام لديهم تجربة غير طبيعية لقمع Decadron (Weiner، 1985، p. 669) بالنسبة لشخص من كبار السن الآن ، فإن الفرضية المعقولة هي أن تفاعلات الدوبامين يمكن أن تفسر الاضطراب الفصامي. يعتمد هذا بشكل أساسي على التكنولوجيا المعاكسة ، استنادًا إلى تفاعل الدماغ & # 8216 s للأدوية المضادة للذهان وإسقاط تأثيرها على درجات Dopastat ، هذا هو الحساب النظري & # 8216s الضمني في فشل هذا الحساب النظري لا يطفئ جميع المتغيرات غير المادية مثل التفاعلات الكيميائية الأخرى ، العلوم الوراثية ، البيئة ، تم نشر عدد من المقالات يشير إلى درجات متزايدة من الإنزيمات في دم مرضى الذهان الحاد ، بما في ذلك فوسفوكيناز الكرياتين (CPK) ، والألدولاز ، والصفائح الدموية MAO-B (Akasaki ، وآخرون ، 1993 ، ص 843-846 جوسلينج وآخرون.

، 1972، pp.351-355 Matthysse & # 038 A Lipinski، 1975، pp.551-565 Meltzer، 1973، pp.589-593).

المثير للاهتمام هنا هو أن إنزيم CPK مشتق من العضلات وليس من الدماغ. في الذهان الحاد ، هناك أنواع عديدة من التغيرات التشريحية في نهايات العصب الحركي تحت الخطي في العضلات الهيكلية والعضلات نفسها. في المتسعة الوحشية أو العضلة العضلية لدى 57٪ من مرضى الذهان المؤكدين ، حدثت تغيرات ليفية عضلية ، بما في ذلك انتقالهم (وينر ، 1985 ، ص 674).

فرضية أخرى هي أن التسبب في اضطراب الفصام هو نتيجة للتحول غير الطبيعي ، توصف هذه البضائع بأنها تحمل ممتلكات نفسية (Weiner، 1985، p. 675). الفرضية الضمنية هي أن الاضطراب الأيضي هو نتيجة Dopastat الميثلي. العوامل التي تزيد أو تحشد كميات فعالة من الكاتيكولامينات في الدماغ بالإضافة إلى الأعراض الذهانية L-DOPA ، وهي مقدمة للدوبامين والنورادرينالين والأدرينالين قد تصنع ذلك. لكن قد لا يكون Dopastat هو الجاني الوحيد. يلعب النوربينفرين ، الموزع على نطاق واسع في جميع أنحاء التركيبات الحوفية ، المهادية والوطائية للدماغ ، وظيفة رئيسية في العديد من السلوكيات ، بما في ذلك الأكل والعدوانية والحركة والذاكرة وإيقاع النوم والاستيقاظ.

على هذا النحو ، قد يتحرك كمحدد عصبي بدلاً من ناقل عصبي (Castro-Alamancos and Calcagnotto ، 2001 ، ص 1489-1497 Harik ، 1984 ، ص 699-707 Hu ، وآخرون.

، 2009 ، ص 160-173). وجد تاسين أن تحفيز مستقبلات ألفا -1 المحاكية للودي القشرية يثبط انتقال دوباستات القشري عند مستقبلات D1 (تاسين ، 1992 ، ص 135-162) ، حيث تسبق الاضطرابات النفسية والاضطرابات المعرفية في اضطراب الفصام الذهان وتدومه. إن فرضية عدم انتظام الدوبامين هي أفضل تفسير للحلقة الذهانية في اضطراب الفصام ، ولا تزال الفسيولوجيا المرضية لأمراض نفسية وإدراكية أخرى في اضطراب الفصام غير محددة.

مزيج من سيترات القابلية للإصابة (Brzustowica ، وآخرون ، 2000 ، ص 678-682) وعوامل أخرى تساهم في مرض انفصام الشخصية ، والنتيجة الصافية تؤدي إلى خلل في نظام النقل العصبي Dopastat ، مما يؤدي إلى إطلاق عالي من Dopastat ، والمزيد من مستقبلات D2 ، و الهيمنة الواضحة لدلالات المونومر لـ D2 (Kapur & # 038 A Mamo ، 2003 ، ص 1081-1090).

يؤدي خلل تنظيم الدوبامين هذا إلى نوبة ذهانية ، وقد تم اقتراح التزامن غير الطبيعي للنشاط العصبي بين أجزاء الدماغ البعيدة لتكوين اضطراب الفصام. بحث مسح ما إذا كان التزامن غير الطبيعي يحدث بين عباءة الدماغ أمام الجبهية والحصين ، وهما جزءان من الدماغ متورطان في اضطراب الفصام ، وذلك باستخدام الحساب النظري لتنشيط المناعة لدى الأم.

It is induced through a individual injection of the man-made immune system activator polyriboinosinic-polyribocytidylic acid, a man-made parallel of double-stranded RNA, a molecular form associated with viral infection, in pregnant rats. It was based on epidemiological grounds of increased hazard of schizophrenic disorder in maturity after antenatal exposure to infection (Dickerson, et al., 2010, p.

12424). EEG coherency and neural phase-locking to underlying EEG were measured. EEG coherency correlated with reduced prepulse suppression of jump, a step of centripetal gating and a feature of schizophrenic behaviour.

Changes in the synchronism of neural fire to the underlying EEG were apparent in the theta and low-gamma frequences. Produced was a cardinal break in long-range neural synchronism in the encephalons of the grownup offspring that theoretical accounts the break of synchronism observed in schizophrenic disorder (Dickerson, et al., 2010, p.

12431).In 2003 a survey was performed of an initial subset of calcineurin-related cistrons. Transmission disequilibrium surveies detected association with the PPP3CC cistron, which encodes calcineurin I? catalytic fractional monetary unit, located at 8p21.3 as a possible schizophrenic disorder susceptible cistron (Gerber, et al., 2003, p. 8997). In a follow-on survey, verification of 1,140 instances supported the old familial association of altered calcineurin signaling with schizophrenia pathogenesis (Yamada, et al.

, 2006, p. 2819). This was reinforced by a similar survey conducted in 2008 (Mathieu, et al.

, 2008, p. 1186). Another 2008 survey posited that schizophrenic disorder was a familial upset and has identified a specific cistron as a precursor to schizophrenia (Takao, et al., 2008, p.

11).Further research needs to bring out implicit in mechanisms that predispose the encephalon to the dysregulation of the Dopastat system (Bertolino, et al., 2000, pp. 125-132) and to farther consider and extinguish outlying variables, plus developing a heuristic psychological/biochemical attack to schizophrenia (Howes & A Kapur, 2009, p.


Dopamine is key to the mystery of metabolic dysfunction in psychiatric patients

PITTSBURGH, Feb. 15, 2021 - Why do patients who receive antipsychotic medications to manage schizophrenia and bipolar disorder quickly gain weight and develop prediabetes and hyperinsulemia? The question remained a mystery for decades, but in a paper published today in Translational Psychiatry, researchers from the University of Pittsburgh School of Medicine finally cracked the enigma.

Antipsychotic drugs, scientists showed, not only block dopamine signaling in the brain but also in the pancreas, leading to uncontrolled production of blood glucose-regulating hormones and, eventually, obesity and diabetes.

"There are dopamine theories of schizophrenia, drug addiction, depression and neurodegenerative disorders, and we are presenting a dopamine theory of metabolism," said lead author Despoina Aslanoglou, Ph.D., a postdoctoral fellow at Pitt's Department of Psychiatry. "We're seeing now that it is not only interesting to study dopamine in the brain, but it is equally interesting and important to study it in the periphery."

Dopamine is a neurotransmitter that acts as a chemical messenger between neurons and is commonly known to play a role in pleasure, motivation and learning. And antipsychotic medications--such as clozapine, olanzapine and haloperidol--relieve hallucinations and delirium by blocking a subtype of dopaminergic receptors in the brain called D2-like receptors and preventing dopamine molecules from causing neurological effects.

But, as Aslanoglou and senior author Zachary Freyberg, M.D., Ph.D., assistant professor of psychiatry and cell biology at Pitt, found, it's not so simple.

"We still don't really understand how dopamine signals biologically," said Freyberg. "Even decades after dopamine receptors have been discovered and cloned, we still deploy this 'magical thinking' approach: something happens that's good enough. We use drugs that work on dopamine receptors, but how they intersect with this 'magical system' is even less understood."

The human pancreas contains miniature structures called pancreatic islets, which are made up of alpha and beta cells whose function is to produce and secrete hormones that regulate blood glucose. Alpha cells produce glucagon to raise blood glucose, and beta cells produce insulin to lower blood glucose back to normal.

If even one player in the glucose-regulating machinery breaks, our bodies begin to suffer. Low blood glucose makes us feel dizzy and faint, while high blood glucose--when sustained for a long time--causes diabetes and other complications in the cardiovascular system.

And, as it turns out, dopamine can tip the scales.

Freyberg's team found that both pancreatic alpha and beta cells can make their own dopamine, confirming that its effects aren't limited to the brain. What's more, while beta cells primarily rely on the uptake of the dopamine precursor L-DOPA, alpha cells can make L-DOPA from scratch and ramp up its production in response to glucose. This raises the possibility that alpha cells can use dopamine to not only signal at their own receptors, but also supply it to beta cells, where it acts on D2-like receptors and inhibits secretion of glucose-lowering insulin.

And unexpectedly, the researchers discovered that pancreatic dopamine also can act on receptors designed to recognize other molecules, such as "fight-or-flight" messengers adrenaline and noradrenaline.

At a low concentration, scientists showed, dopamine primarily binds to inhibitory D2-like dopamine receptors and blocks insulin or glucagon release. At high concentrations, however, dopamine also can bind to beta-adrenergic receptors and become stimulatory, pushing hyperglycemic effects of glucagon release in alpha cells while at the same time inhibiting insulin release in beta cells through inhibitory alpha-adrenergic receptors.

Together, these findings finally explain how psychiatric patients develop metabolic syndrome after getting treatment. Blocking inhibitory dopamine receptors with antipsychotics causes a vicious circle--the brake comes off and insulin and glucagon release become unchecked, quickly desensitizing the body and further propagating hyperinsulimia, hyperglycemia and, eventually, obesity and diabetes.

"When you identify something so important, you have to make sure you find an application for it and improve people's lives," said Aslanoglou. "Our discovery can inform us of how to better formulate drugs to target dopamine signaling. This might be a novel pathway to therapeutics in both psychiatry and metabolism."

Additional authors of the paper include Suzanne Bertera, Ph.D., Massimo Trucco, M.D., and Rita Bottino, Ph.D., all of the Allegheny Health Network Research Institute Marta Sánchez-Soto, Ph.D., Benjamin Free, Ph.D., and David Sibley, Ph.D., all of the National Institutes of Health (NIH) Jeongkyung Lee, Ph.D., Wei Zong, Ph.D., Xiangning Xue, Ph.D., and Vijay K. Yechoor, M.D., all of Pitt Shristi Shrestha, Ph.D., and Marcela Brissova, Ph.D., both of the Vanderbilt University Medical Center Ryan Logan, Ph.D., of The Jackson Laboratory and Claes B. Wollheim, M.D., of the University of Geneva, Switzerland.

This research was supported by the Department of Defense (grant # PR141292), the John F. and Nancy A. Emmerling Fund of The Pittsburgh Foundation, the Intramural Research Program of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke in the NIH (grant # R01DK097160), and U.S. Department of Veterans Affairs grant VA-ORD-BLR&D I01BX002678.

To read this release online or share it, visit http://www. upmc. com/ media/ news/ 021521-Freyberg-Aslanoglou [when embargo lifts].

About the University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences

The University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences include the schools of Medicine, Nursing, Dental Medicine, Pharmacy, Health and Rehabilitation Sciences and the Graduate School of Public Health. The schools serve as the academic partner to the UPMC (University of Pittsburgh Medical Center). Together, their combined mission is to train tomorrow's health care specialists and biomedical scientists, engage in groundbreaking research that will advance understanding of the causes and treatments of disease and participate in the delivery of outstanding patient care. Since 1998, Pitt and its affiliated university faculty have ranked among the top 10 educational institutions in grant support from the National Institutes of Health. For additional information about the Schools of the Health Sciences, please visit http://www. الصحة. pitt. edu .

Contact: Anastasia Gorelova
Mobile: 412-491-9411
E-mail: [email protected]

Contact: Ashley Trentrock
Mobile: 412-529-9092
E-mail: [email protected]

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


Dopamine paradox in schizophrenia - Biology

مقدمة
For many years, the science of schizophrenia seemed stuck at the level of neurotransmitters and receptors. Decades of research had apparently proven the singular importance of dopamine and dopamine receptors to the understanding of schizophrenia and its treatment. Unfortunately, this awareness had brought us only so far in understanding the underlying pathophysiology and the ways in which we could improve outcomes in our patients. While the positive symptoms of schizophrenia, including hallucinations, delusions, and disorganized thinking, were often effectively ameliorated with typical antipsychotics -- with a singular mechanism action of D2 blockade, the negative and cognitive symptoms were left untouched and understudied.

The identification of clozapine as an effective treatment for previously untreatable patients with schizophrenia brought a paradigm shift in several important areas. First, other neurotransmitters, specifically serotonin, became important in the understanding of schizophrenia. Second, the benefits of clozapine for negative and cognitive symptoms led to an increased realization of their importance in affecting quality of life and other important outcomes. The evolution in understanding of the pathophysiology of schizophrenia, however, remained at the level of neurotransmitters and their receptors.

Analogous to the era of phrenology, the "bumps" that were seen on neurons only hinted at the dysfunction in the flesh below. With advances in techniques of molecular genetics, functional neuroimaging, and other research methods, the calvaria has been removed and the underlying function of the brain is becoming increasingly better understood. An emerging theme in schizophrenia research that was evident at this year's American Psychiatric Association annual meeting is that parallel lines of research are rapidly progressing beyond the level of simple transmitters to define neuroanatomical and neurophysiological circuits that lie at the heart of cerebral dysfunction in schizophrenia.


Nicotinic Receptor Model
To further broaden the number of neurotransmitters found to be important in understanding the pathophysiology and the complex neurocircuitry in schizophrenia, research over the last several years has provided clues to the impact of dysfunction of both cholinergic and glutamatergic neurotransmitter systems. The work of Robert Freedman, MD,[1] Chairman of the Department of Psychiatry at the University of Colorado Health Sciences Center, Denver, has progressed from early studies showing deficits in auditory information processing in schizophrenia to a well-described model of cortical dysfunction in schizophrenia related to dysfunction of a specific nicotinic receptor using molecular genetic techniques. By tracing the deficits in auditory information processing through families that included patients with schizophrenia and unaffected relatives, Dr. Freedman's group was able to show that a relatively common genetic mutation in nicotinic receptors, found in 10% of the population, caused difficulties in sensory gating and could be a predisposing factor for the impaired cognition and psychosis seen in schizophrenia. His research indicates a deficit in inhibitory interneuronal function, involving the alpha7-nicotinic receptor, as an integral feature of the altered neurocircuitry in schizophrenia. Such impaired nicotinic receptor function could be at the heart of the dramatically increased use of nicotine in patients with schizophrenia.

Glutamate Model
With all the emphasis in psychiatric research on neurotransmitters, it seems odd that the most prevalent and possibly most important neurotransmitter of them all was ignored. Glutamate, by virtue of the fact that it is found in high concentrations in the brain with much of it not acting as a neurotransmitter, was difficult to see as a neurotransmitter at all. However, it is now widely understood that glutamate is the most prevalent excitatory neurotransmitter in the brain and that dysfunction of glutamate receptors, which are likely present on every cell in the brain, lies at the heart of many neurologic, and possibly psychiatric, diseases.


Carol Tamminga, MD,[2] Professor of Psychiatry and Pharmacology at the University of Maryland School of Medicine, Baltimore, has published several studies measuring effects of certain compounds on a specific glutamate receptor, the NMDA receptor. The NMDA receptor is most known for its involvement as a mechanism of action of the hallucinogenic properties of phencyclidine, or PCP. Dr. Tamminga and colleagues have used PCP and ketamine in humans as a model of the pathophysiology of schizophrenia. PCP and ketamine were both initially used as anesthetic agents, and ketamine is still commonly used in dental procedures. Both PCP and ketamine antagonize the action of the NMDA receptor by blocking the ion channel and can cause perceptual disturbance and cognitive dysfunction similar to that seen in schizophrenia. In addition, when these compounds are given to patients with schizophrenia their symptoms are magnified. Using positron emission tomography (PET) studies, Dr. Tamminga's group has shown that ketamine increases regional cerebral blood flow in the anterior cingulate cortices and decreases flow in the hippocampus and cerebellum, all areas that had previously been shown to be abnormal in schizophrenia. A hypoglutamatergic state beginning in the hippocampus could inhibit excitatory transmission to the anterior cingulate and temporal cortex. The complicated neurocircuitry could include GABA and cholinergic interneurons that regulate pyramidal cell firing as well, thereby expanding pharmacological targets for treatment to glutamatergic, cholinergic, and GABA-ergic modulators.


Role of Dopamine
Returning to the importance of dopamine in the pathophysiology of schizophrenia, Daniel Weinberger, MD,[3] Chief of the Clinical Brain Disorders Branch at the National Institute of Mental Health, has conducted research into the importance of catechol-O-methyl transferase, or COMT, in the pathophysiology of schizophrenia. COMT is an enzyme that degrades dopamine in the synaptic cleft. Interestingly, unlike the striatum, the prefrontal cortex has no dopamine transporters. Dopamine transporters are reuptake sites similar to those found on serotonin receptors. When these reuptake sites are blocked, like with serotonin reuptake inhibitors, or don't exist, as is the case in the prefrontal cortex for dopamine, the effects of neurotransmitter-degrading enzymes are extremely important. Hence the contraindication of concurrent serotonin reuptake inhibitors and monoamine oxidase inhibitor use. Therefore, the effect of COMT in the action of dopamine in the prefrontal cortex is substantial. In fact, animal studies have shown that COMT is responsible for more than 60% of dopamine degradation in the prefrontal cortex. And dopamine action in the prefrontal cortex is supremely important for cognition. Dopamine activity in the prefrontal cortex, through studies done in patients with Parkinson's disease, has been shown to dramatically increase the "efficiency" of neurocognitive performance. This, in essence, allows the brain to focus more of its energy on brain regions that are important for processing information. This effect of dopamine, and its disruption, is possibly responsible for the deficits in attention and executive functioning commonly found in patients with schizophrenia.

Genetic Techniques
Using molecular genetic techniques similar to those used by Dr. Freedman, Dr. Weinberger and colleagues[3] have shown that a single point mutation in the COMT gene causes a 75% reduction in the activity of COMT. This genetic "defect," which increases dopamine activity in the prefrontal cortex, has been shown, using the Wisconsin Card Sort Test, to significantly improve executive functioning. In fact, this "defect," which is responsible for 4% of the human variation of attention and executive functioning and is not found in great apes, was proposed as a potential factor in the evolution of the cortex, and, therefore, of mankind itself. And the gene encoding the more effective form of COMT has been shown to be significantly more prevalent in patients with schizophrenia than in normal controls. This line of evidence makes a convincing argument that the gene encoding the more effective form of COMT is a susceptibility gene for schizophrenia. With the elucidation of the importance of COMT, another target for psychopharmacology is delineated.

Glia and White Matter
With all the focus on neurons, it is easy to forget that the vast majority of the cells in our brains are not neurons, but glia. Glia, including astrocytes and oligodendrocytes, make up more than half the brain's weight and outnumber neurons by a factor of more than 101. Their actions of support to neurons are crucial to proper brain function. Astrocytes are believed to provide structural support for the neurons of the brains and aid in the repair of neurons following damage to the brain. Oligodendrocytes produce myelin, which surrounds the axons of many neurons and is the identifying component of white matter. Taking the research into the pathophysiology of schizophrenia into a heretofore-neglected area, Kenneth L. Davis, MD,[4] Chairman of the Department of Psychiatry at Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, presented data indicating that alterations in white matter may be intimately involved.

Moving forward from an atheoretical presupposition, measuring gene expression changes detected by microarray DNA-chip analysis of postmortem tissue from the dorsolateral prefrontal cortex of patients with schizophrenia -- analogous to a scientifically sound "fishing expedition" into altered genetic expression, Dr. Davis found that one can differentiate schizophrenic from normal brains solely on the basis of expression of myelin genes. Following this exciting finding, several investigators have utilized different methods to show the dramatic damage to oligodendrocytes in the brains of patients with schizophrenia. Not only are oligodendrocyte counts in functionally important areas of the cortex significantly reduced, but electron microscope findings show that such areas exhibit abnormal inclusions between myelin sheath lamellae, showing evidence for cellular dysfunction. Anisotropy, a measure of the coherence of white matter, has also been shown to be reduced in frontal and temporal lobes of patients with schizophrenia. Such "frayed wires" are further evidence for altered neuronal structure and connectivity in schizophrenia.

Given this, dramatic alterations in oligodendrocyte function appear to be present in schizophrenia, with reduced numbers, impaired function, and disrupted cytoarchitecture. Decades of research have consistently shown increased ventricular size in the brains of people with schizophrenia, but reductions in gray matter volume have been small and inconsistently found, outside of specific thalamic nuclei. Could it be that, all along, the lost brain volume in schizophrenia has come from loss of white matter?

One exciting possibility that could link several of these parallel lines of research involves glutamate hyperactivity. Bita Moghaddam, PhD,[5] Associate Professor in Psychiatry at Yale University, New Haven, Connecticut, published an important paper in 1997 showing that ketamine, an NMDA antagonist, actually increased glutamate outflow in the prefrontal cortex to non-NMDA receptors. Overactivation of AMPA and kainate receptors, 2 important non-NMDA glutamate receptors, has been linked to subsequent excitotoxic oligodendroglial death.[6] Thus, endogenous alterations in the glutamate system, mimicked by drugs such as PCP and ketamine as in the work by Dr. Tamminga, could lead to excessive glutamate release onto oligodendrocytes -- leading to impaired function, cell death, and loss of white matter.

Such a model that includes both known neurophysiological and neuroanatomical deficits found in the brains of people with schizophrenia offers hope that we are ever closer to answering a question deserving of the Nobel prize: what is the pathophysiology of schizophrenia and how do we treat it?


مراجع
Freedman R. Nicotinic receptors and the genetics of schizophrenia and bipolar disorder. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24B.
Tamminga CA. Glutamatergic transmission in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24C.
Weinberger DR. Molecular biology and genetics of cortical function in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24E.
Davis KL. White-matter abnormalities in schizophrenia. Program and abstracts of the American Psychiatric Association 155th Annual Meeting May 18-23, 2002 Philadelphia, Pennsylvania. Industry-supported Symposium No. 24D.
Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J Neurosci. 199717:2921-2927.
McDonald JW, Althomsons SP, Hyrc KL, Choi DW, Goldberg MP. Oligodendrocytes from forebrain are highly vulnerable to AMPA/kainate receptor-mediated excitotoxicity. نات ميد. 19984:291-297.


شاهد الفيديو: فوائد الدوبامين و التغييرات بتغير تركيزه د. سنابل الاخرس (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Finn

    إنها الفكرة الرائعة ببساطة

  2. Christofor

    ما هي الكلمات المطلوبة ... رائعة ، عبارة رائعة

  3. Kajibar

    الجواب الممتاز

  4. Cosmas

    أنا أتعاطف معك.

  5. Ros

    هذا الموضوع لا يضاهى فقط :) ، لطيف للغاية.

  6. Akiran

    بالضبط الرسائل



اكتب رسالة