معلومة

6.14: صلات بمسارات أخرى - علم الأحياء

6.14: صلات بمسارات أخرى - علم الأحياء



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هناك العديد من الروابط بين عملية التمثيل الغذائي للدهون والأحماض الدهنية والمسارات الأيضية الأخرى. كما لوحظ ، فإن حمض الفوسفاتيديك هو وسيط في تخليق ثلاثي الجلسرين ، وكذلك الدهون الأخرى ، بما في ذلك الفوسفوجليسريد. Diacylglycerol (DAG) ، وهو وسيط في تخليق الدهون ، يعمل أيضًا كرسول في بعض أنظمة الإشارات. الأحماض الدهنية التي يبلغ طولها عشرين كربونًا تعتمد على حمض الأراكيدونيك (وتسمى أيضًا eicosanoids) هي سلائف لفئات الجزيئات المعروفة باسم الليكوترين والبروستاجلاندين. هذا الأخير ، بدوره ، هو سلائف لفئة الجزيئات المعروفة باسم الثرموبوكسانات. المنتجات النهائية لأكسدة بيتا هي جزيئات أسيتيل CoA ويمكن تجميعها بواسطة إنزيم ثيولاز لصنع acetoacetyl-CoA ، وهو مقدمة لكل من أجسام الكيتون والأيزوبرينويدات ، وهي فئة واسعة من المركبات التي تشمل هرمونات الستيرويد والكوليسترول ، الأحماض الصفراوية ، والفيتامينات التي تذوب في الدهون ، من بين أمور أخرى.


6.14: صلات بمسارات أخرى - علم الأحياء

الجليكوجين ، بوليمر من الجلوكوز ، هو جزيء لتخزين الطاقة على المدى القصير في الحيوانات. عند وجود ATP كافٍ ، يتم تحويل الجلوكوز الزائد إلى جليكوجين للتخزين. يصنع الجليكوجين ويخزن في الكبد والعضلات. سيتم إخراج الجليكوجين من التخزين إذا انخفضت مستويات السكر في الدم. يسمح وجود الجليكوجين في خلايا العضلات كمصدر للجلوكوز بإنتاج ATP لفترة أطول أثناء التمرين.

السكروز هو ثنائي السكاريد مصنوع من الجلوكوز والفركتوز المرتبطين معًا. يتم تكسير السكروز في الأمعاء الدقيقة ، ويتم امتصاص الجلوكوز والفركتوز بشكل منفصل. الفركتوز هو أحد السكريات الأحادية الغذائية الثلاثة ، جنبًا إلى جنب مع الجلوكوز والجلاكتوز (وهو جزء من سكر الحليب ، اللاكتوز ثنائي السكاريد) ، التي يتم امتصاصها مباشرة في مجرى الدم أثناء الهضم. ينتج هدم كل من الفركتوز والجالاكتوز نفس عدد جزيئات ATP مثل الجلوكوز.


اتصالات السكريات الأخرى مع أيض الجلوكوز

الجليكوجين ، بوليمر الجلوكوز ، هو جزيء لتخزين الطاقة في الحيوانات. عندما يكون هناك ما يكفي من ATP ، يتم تحويل الجلوكوز الزائد إلى الجليكوجين للتخزين. يصنع الجليكوجين ويخزن في كل من الكبد والعضلات. سيتحلل الجليكوجين إلى مونومرات جلوكوز (G-1-P) إذا انخفضت مستويات السكر في الدم. يسمح وجود الجليكوجين كمصدر للجلوكوز بإنتاج ATP لفترة أطول من الوقت أثناء التمرين. يتم تقسيم الجليكوجين إلى G-1-P وتحويله إلى G-6-P في كل من خلايا العضلات والكبد ، ويدخل هذا المنتج في مسار التحلل.

السكروز هو ثنائي السكاريد مع جزيء جلوكوز وجزيء من الفركتوز مرتبط مع ارتباط جليكوسيد. الفركتوز هو أحد السكريات الأحادية الغذائية الثلاثة ، جنبًا إلى جنب مع الجلوكوز والجلاكتوز (وهو جزء من سكر الحليب ، اللاكتوز ثنائي السكاريد) ، والتي يتم امتصاصها مباشرة في مجرى الدم أثناء الهضم. ينتج هدم كل من الفركتوز والجالاكتوز نفس عدد جزيئات ATP مثل الجلوكوز.


علم الأحياء 171

أهداف التعلم

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على القيام بما يلي:

  • ناقش الطرق التي ترتبط بها مسارات التمثيل الغذائي للكربوهيدرات وتحلل السكر ودورة حمض الستريك مع مسارات التمثيل الغذائي للبروتين والدهون
  • اشرح لماذا لا تعتبر المسارات الأيضية أنظمة مغلقة

لقد تعلمت عن هدم الجلوكوز ، الذي يوفر الطاقة للخلايا الحية. لكن الكائنات الحية تستهلك مركبات عضوية غير الجلوكوز في الغذاء. كيف ينتهي المطاف بساندويتش الديك الرومي باعتباره ATP في خلاياك؟ يحدث هذا لأن جميع المسارات التقويضية للكربوهيدرات والبروتينات والدهون تتصل في النهاية بتحلل السكر ومسارات دورة حمض الستريك (انظر (الشكل)). يجب النظر إلى المسارات الأيضية على أنها مسامية ومترابطة - أي أن المواد تدخل من مسارات أخرى ، وتترك الوسطاء لمسارات أخرى. هذه المسارات ليست أنظمة مغلقة! العديد من الركائز والمواد الوسيطة والمنتجات في مسار معين هي متفاعلات في مسارات أخرى.

اتصالات السكريات الأخرى مع أيض الجلوكوز

الجليكوجين ، بوليمر الجلوكوز ، هو جزيء لتخزين الطاقة في الحيوانات. عندما يكون هناك ما يكفي من ATP ، يتم تخزين الجلوكوز الزائد كجليكوجين في كل من خلايا الكبد والعضلات. سيتحلل الجليكوجين إلى مونومرات جلوكوز 1 فوسفات (G-1-P) إذا انخفضت مستويات السكر في الدم. يسمح وجود الجليكوجين كمصدر للجلوكوز بإنتاج ATP لفترة أطول من الوقت أثناء التمرين. يتم تكسير الجليكوجين إلى جلوكوز 1 فوسفات (G-1-P) وتحويله إلى جلوكوز 6 فوسفات (G-6-P) في كل من خلايا العضلات والكبد ، ويدخل هذا المنتج في مسار التحلل.

السكروز هو ثنائي السكاريد مع جزيء جلوكوز وجزيء من الفركتوز مرتبط مع ارتباط جليكوسيد. الفركتوز هو أحد السكريات الأحادية "الغذائية" الثلاثة ، جنبًا إلى جنب مع الجلوكوز والجلاكتوز (جزء من سكر الحليب اللاكتوز) ، والتي يتم امتصاصها مباشرة في مجرى الدم أثناء الهضم. ينتج هدم كل من الفركتوز والجالاكتوز نفس عدد جزيئات ATP مثل الجلوكوز.

اتصالات البروتينات بأيض الجلوكوز

يتم تحلل البروتينات بواسطة مجموعة متنوعة من الإنزيمات في الخلايا. في معظم الأحيان ، يتم إعادة تدوير الأحماض الأمينية لتكوين بروتينات جديدة. ومع ذلك ، إذا كانت هناك أحماض أمينية زائدة ، أو إذا كان الجسم في حالة مجاعة ، فسيتم تحويل بعض الأحماض الأمينية إلى مسارات هدم الجلوكوز ((الشكل)). من المهم جدًا ملاحظة أنه يجب إزالة مجموعته الأمينية لكل حمض أميني قبل الدخول في هذه المسارات. يتم تحويل المجموعة الأمينية إلى أمونيا. في الثدييات ، يصنع الكبد اليوريا من جزيئي الأمونيا وجزيء ثاني أكسيد الكربون. وبالتالي ، فإن اليوريا هي منتج النفايات الرئيسي في الثدييات ، وينتج من النيتروجين الناتج عن الأحماض الأمينية ، ويترك الجسم في البول. وتجدر الإشارة إلى أنه يمكن تصنيع الأحماض الأمينية من المواد الوسيطة والمتفاعلات في دورة التنفس الخلوي.


وصلات التمثيل الغذائي للدهون والجلوكوز

تشتمل الدهون المتصلة بمسار الجلوكوز على الكوليسترول والدهون الثلاثية. الكوليسترول هو دهون تساهم في مرونة غشاء الخلية وهي مقدمة لهرمونات الستيرويد. يبدأ تركيب الكوليسترول بمجموعات الأسيتيل ويستمر في اتجاه واحد فقط. لا يمكن عكس العملية.

إن الدهون الثلاثية - المصنوعة من ارتباط الجلسرين وثلاثة أحماض دهنية - هي شكل من أشكال تخزين الطاقة طويل الأمد في الحيوانات. يمكن للحيوانات أن تصنع معظم الأحماض الدهنية التي تحتاجها. يمكن صنع الدهون الثلاثية وتقسيمها من خلال أجزاء من مسارات هدم الجلوكوز. يمكن فسفرة الجلسرين إلى جلسرين -3 فوسفات ، والذي يستمر من خلال تحلل الجلوكوز. يتم تقويض الأحماض الدهنية في عملية تسمى أكسدة بيتا ، والتي تحدث في مصفوفة الميتوكوندريا وتحول سلاسل الأحماض الدهنية إلى وحدتين من الكربون من مجموعات الأسيتيل. يتم التقاط مجموعات الأسيتيل بواسطة CoA لتكوين acetyl CoA الذي ينتقل إلى دورة حمض الستريك.


مسارات التمثيل الضوئي والتمثيل الغذائي الخلوي تتكون عمليات التمثيل الضوئي والتمثيل الغذائي الخلوي من عدة مسارات معقدة للغاية. يُعتقد عمومًا أن الخلايا الأولى نشأت في بيئة مائية - "حساء" من العناصر الغذائية - ربما على سطح بعض الطين المسامي ، ربما في البيئات البحرية الدافئة. إذا تكاثرت هذه الخلايا بنجاح وارتفعت أعدادها بشكل مطرد ، فسيستتبع ذلك أن الخلايا ستبدأ في استنفاد العناصر الغذائية من الوسط الذي عاشت فيه أثناء نقل العناصر الغذائية إلى مكونات أجسامها. كان من الممكن أن يؤدي هذا الوضع الافتراضي إلى تفضيل الانتقاء الطبيعي لتلك الكائنات الحية التي يمكن أن توجد باستخدام العناصر الغذائية التي بقيت في بيئتها وعن طريق التلاعب بهذه العناصر الغذائية في المواد التي يمكن أن تعيش عليها. الاختيار من شأنه أن يفضل تلك الكائنات الحية التي يمكن أن تستخلص القيمة القصوى من العناصر الغذائية التي يمكنهم الوصول إليها.

تم تطوير شكل مبكر من التمثيل الضوئي الذي سخر طاقة الشمس باستخدام الماء كمصدر لذرات الهيدروجين ، ولكن هذا المسار لم ينتج الأكسجين الحر (التمثيل الضوئي غير المؤكسد). (نوع آخر من التمثيل الضوئي غير المؤكسد لا ينتج الأكسجين الحر لأنه لا يستخدم الماء كمصدر لأيونات الهيدروجين بدلاً من ذلك ، فقد استخدم مواد مثل كبريتيد الهيدروجين وبالتالي ينتج الكبريت). يُعتقد أن تحلل السكر قد تطور في هذا الوقت ويمكن أن يستفيد من السكريات البسيطة التي يتم إنتاجها ولكن هذه التفاعلات لم تكن قادرة على استخراج الطاقة المخزنة في الكربوهيدرات بشكل كامل. من المحتمل أن يكون تطور التحلل السكري قد سبق تطور عملية التمثيل الضوئي ، حيث كان مناسبًا تمامًا لاستخراج الطاقة من المواد التي تتراكم تلقائيًا في "الحساء البدائي". استخدم شكل لاحق من التمثيل الضوئي الماء كمصدر للإلكترونات والهيدروجين وتولد الأكسجين الحر. بمرور الوقت ، أصبح الغلاف الجوي مؤكسجًا ، ولكن ليس قبل إطلاق الأكسجين للمعادن المؤكسدة في المحيط وخلق طبقة "صدأ" في الرواسب ، مما سمح بتأريخ ظهور أول عوامل التمثيل الضوئي الأكسجين. تكيفت الكائنات الحية لاستغلال هذا الجو الجديد الذي سمح للتنفس الهوائي كما نعرفه بالتطور. عندما تطورت العملية الكاملة لعملية التمثيل الضوئي للأكسجين وأصبح الغلاف الجوي مؤكسجًا ، تمكنت الخلايا أخيرًا من استخدام الأكسجين الذي يتم طرده عن طريق التمثيل الضوئي لاستخراج المزيد من الطاقة بشكل كبير من جزيئات السكر باستخدام دورة حمض الستريك والفسفرة المؤكسدة.

ملخص القسم

يرتبط تفكك وتركيب الكربوهيدرات والبروتينات والدهون بمسارات هدم الجلوكوز. السكريات البسيطة هي الجلاكتوز والفركتوز والجليكوجين والبنتوز. يتم تقويضها أثناء تحلل السكر. ترتبط الأحماض الأمينية من البروتينات بتقويض الجلوكوز من خلال البيروفات والأسيتيل CoA ومكونات دورة حمض الستريك. يبدأ تكوين الكوليسترول بمجموعات الأسيتيل ، وتأتي مكونات الدهون الثلاثية من الجلسرين -3-فوسفات من مجموعات تحلل السكر والأسيتيل المنتجة في الميتوكوندريا من البيروفات.

إستجابة مجانية

هل تصف مسارات التمثيل الغذائي بأنها مهدرة بطبيعتها أو اقتصادية بطبيعتها؟ لماذا ا؟

هم اقتصاديون جدا. تتحرك الركائز والوسطاء والمنتجات بين المسارات وتقوم بذلك استجابةً لحلقات تثبيط ردود الفعل المضبوطة بدقة والتي تحافظ على توازن التمثيل الغذائي بشكل عام. قد تحدث الوسائط في مسار واحد في مسار آخر ، ويمكن أن تنتقل من مسار إلى آخر بشكل سلس استجابة لاحتياجات الخلية.


وصلات التمثيل الغذائي للدهون والجلوكوز

الدهون التي ترتبط بمسارات الجلوكوز هي الكوليسترول والدهون الثلاثية. الكوليسترول هو دهون تساهم في مرونة غشاء الخلية وهي مقدمة لهرمونات الستيرويد. يبدأ تركيب الكوليسترول بمجموعات الأسيتيل ويستمر في اتجاه واحد فقط. لا يمكن عكس العملية.

الدهون الثلاثية هي شكل من أشكال تخزين الطاقة على المدى الطويل في الحيوانات. تتكون الدهون الثلاثية من الجلسرين وثلاثة أحماض دهنية. يمكن للحيوانات أن تصنع معظم الأحماض الدهنية التي تحتاجها. يمكن صنع الدهون الثلاثية وتقسيمها من خلال أجزاء من مسارات هدم الجلوكوز. يمكن فسفرة الجلسرين إلى جلسرين -3 فوسفات ، والذي يستمر من خلال تحلل الجلوكوز. يتم تقويض الأحماض الدهنية في عملية تسمى أكسدة بيتا والتي تحدث في مصفوفة الميتوكوندريا وتحول سلاسل الأحماض الدهنية إلى وحدتين كربونيتين من مجموعات الأسيتيل. يتم التقاط مجموعات الأسيتيل بواسطة CoA لتكوين acetyl CoA الذي ينتقل إلى دورة حمض الستريك.


مسارات التمثيل الضوئي والتمثيل الغذائي الخلوي تتكون عمليات التمثيل الضوئي والتمثيل الغذائي الخلوي من عدة مسارات معقدة للغاية. يُعتقد عمومًا أن الخلايا الأولى نشأت في بيئة مائية - "حساء" من العناصر الغذائية - ربما على سطح بعض الطين المسامي. إذا تكاثرت هذه الخلايا بنجاح وارتفعت أعدادها بشكل مطرد ، فسيستتبع ذلك أن الخلايا ستبدأ في استنفاد العناصر الغذائية من الوسط الذي عاشت فيه أثناء نقل العناصر الغذائية إلى مكونات أجسامها. كان من الممكن أن يؤدي هذا الوضع الافتراضي إلى تفضيل الانتقاء الطبيعي لتلك الكائنات الحية التي يمكن أن توجد باستخدام العناصر الغذائية التي بقيت في بيئتها وعن طريق التلاعب بهذه العناصر الغذائية في المواد التي يمكن أن تعيش عليها. الاختيار من شأنه أن يفضل تلك الكائنات الحية التي يمكن أن تستخلص القيمة القصوى من العناصر الغذائية التي يمكنهم الوصول إليها.

تم تطوير شكل مبكر من التمثيل الضوئي الذي سخر طاقة الشمس باستخدام الماء كمصدر لذرات الهيدروجين ، ولكن هذا المسار لم ينتج الأكسجين الحر (التمثيل الضوئي غير المؤكسد). (لم ينتج التمثيل الضوئي المبكر الأكسجين الحر لأنه لم يستخدم الماء كمصدر لأيونات الهيدروجين بدلاً من ذلك ، فقد استخدم مواد مثل كبريتيد الهيدروجين وبالتالي أنتج الكبريت). يُعتقد أن تحلل السكر قد تطور في هذا الوقت ويمكن أن يستفيد من السكريات البسيطة التي يتم إنتاجها ، لكن هذه التفاعلات لم تكن قادرة على استخراج الطاقة المخزنة في الكربوهيدرات بشكل كامل. من المحتمل أن يكون تطور التحلل السكري قد سبق تطور عملية التمثيل الضوئي ، حيث كان مناسبًا تمامًا لاستخراج الطاقة من المواد التي تتراكم تلقائيًا في "الحساء البدائي". استخدم شكل لاحق من التمثيل الضوئي الماء كمصدر للإلكترونات والهيدروجين ، وولد الأكسجين الحر. بمرور الوقت ، أصبح الغلاف الجوي مؤكسجًا ، ولكن ليس قبل إطلاق الأكسجين للمعادن المؤكسدة في المحيط وخلق طبقة "صدأ" في الرواسب ، مما سمح بتأريخ ظهور أول عوامل التمثيل الضوئي الأكسجين. تكيفت الكائنات الحية لاستغلال هذا الجو الجديد الذي سمح للتنفس الهوائي كما نعرفه بالتطور. عندما تطورت العملية الكاملة لعملية التمثيل الضوئي للأكسجين وأصبح الغلاف الجوي مؤكسجًا ، تمكنت الخلايا أخيرًا من استخدام الأكسجين الذي يتم طرده عن طريق التمثيل الضوئي لاستخراج المزيد من الطاقة بشكل كبير من جزيئات السكر باستخدام دورة حمض الستريك والفسفرة المؤكسدة.


أساليب

تقديم المشورة لمعلمات المسار

يستند تقديم المشورة بشأن معلمات المسار إلى إطار عمل توجيه المعلمات 22. يتكون مرشد المعلمات من جزأين: مجموعة من إعدادات المعلمات المرشحة س ومقدر الدقة ه. يقوم مرشد المعلمات بتقييم كل إعداد معلمة مرشح بتنسيق س استخدام ه لتقدير مجموعة المعلمات المثلى. من أجل تكييف نصيحة المعلمة مع مجال إعادة بناء المسار ، يجب علينا اختيار وظيفة ه يمكنها تقدير جودة المسار المعاد بناؤه. في حين أننا لا نملك طريقة مباشرة لتحديد المعايير التي يفي بها الحل الأمثل ، إلا أننا نمتلك إمكانية الوصول إلى المسارات التي تتطابق مع حدس عالم الأحياء لما يجب أن يبدو عليه المسار البيولوجي. تحتوي قواعد بيانات المسار المنسقة ، مثل KEGG 35 و Reactome 36 و NetPath 37 ، على مسارات تم تجميعها بواسطة علماء الأحياء. لذلك ، يمكننا بناء مقدرنا حول هذه المسارات المنسقة. يؤدي هذا إلى الافتراض الأساسي لنصيحة معلمة المسار: المسارات المعاد بناؤها الأكثر تشابهًا من الناحية الطوبولوجية مع المسارات المنسقة يدويًا هي أكثر فائدة لعلماء الأحياء.

يتطلب نهج ضبط المعلمات لدينا مدخلات لخوارزمية إعادة بناء المسار ، ومجموعة من إعدادات المعلمات المرشحة ، ومجموعة من المسارات من قاعدة بيانات المسار المرجعي. تتكون مدخلات خوارزميات إعادة بناء المسار عادةً من تفاعل ، مثل STRING 38 ، ومجموعة من الكيانات البيولوجية ذات الأهمية ، مثل الجينات أو البروتينات. نشير إلى المسارات التي أنشأتها الخوارزمية كمسارات "أعيد بناؤها" ومسارات قاعدة البيانات المنسقة كمسارات "مرجعية". يستخدم تقديم المشورة لمعلمة المسار مقدرًا يعتمد على المسافة في الرسم البياني ه لتسجيل تشابه كل مسار معاد بناؤه مع المسارات المرجعية. يستخدم هذه الدرجات لإرجاع ترتيب للمسارات التي أعيد بناؤها (أو إعدادات المعلمات الخاصة بكل منها).

تم تصميم تقديم المشورة بشأن معلمات المسار ليكون حياديًا في الأسلوب. يمكن تشغيله بأي خوارزمية لإعادة بناء المسار تخرج المسارات ولها معلمات يحددها المستخدم. حاليًا ، تم تصميم إرشادات معلمات المسار لفحص الرسوم البيانية غير الموجهة ، ويتم تحويل الرسوم البيانية الموجهة إلى غير موجهة.

من أجل مقارنة المسارات المُعاد بناؤها والمرجع طوبولوجيًا ، نقوم أولاً بتحليل جميع المسارات في توزيعات الرسم البياني الخاصة بهم. الرسم البياني هو رسم بياني فرعي بحجم معين داخل الشبكة. يتشابه مفهوم الرسوم البيانية مع مفهوم الأشكال الشبكية 39. ومع ذلك ، تشير نماذج الشبكة عادةً إلى الرسوم البيانية التي تظهر في الشبكة بشكل ملحوظ أكثر من المتوقع بالصدفة.

اعتبر العمل الأصلي مع الرسوم البيانية الرسوم البيانية المتصلة فقط لالتقاط الطوبولوجيا المحلية بشكل أفضل 24. ومع ذلك ، فإننا نستخدم كلاً من الرسوم البيانية الفرعية المتصلة وغير المتصلة ، وبالتالي نسمح لجميع المجموعات الممكنة من العقد في المسار بأن تُعتبر رسمًا بيانيًا. يسمح هذا لترتيب المعلمات الخاص بنا بالتقاط الخصائص الطوبولوجية العالمية مثل حجم المسار بالإضافة إلى الطوبولوجيا المحلية. تتمثل إحدى عيوب أعداد الرسوم البيانية غير المتصلة في أن أعداد الرسوم البيانية غير المتصلة ، مثل الرسم البياني الذي يحتوي على أربع عقد غير متصلة ، تنمو بمعدل أسرع بكثير من تلك الموجودة في الرسوم البيانية المتصلة في الشبكات المتفرقة. ومع ذلك ، لا يؤثر هذا سلبًا على مقياس الترتيب لدينا (راجع "تقييم مقياس الترتيب").

تستخدم معلمة Pathway مكتبة تحليل الرسم البياني المتوازي 40 لحساب أعداد جميع الرسوم البيانية حتى الحجم 4 في المسار. هذا يشكل 17 رسم بياني ممكن (الشكل 3). نقوم بتحويل هذه الأعداد إلى ترددات ونمثل كل مسار بواسطة متجه من 17 قيمة بين 0 و 1. يلخص هذا المتجه ، المشار إليه باسم توزيع تردد الرسم البياني ، الخصائص الطوبولوجية للمسار ، مما يسمح لنا بتحديد التشابه الطوبولوجي.

لحساب المسافة الطوبولوجية بين مسارين ، نأخذ المسافة الزوجية لتوزيعات تردد الرسم البياني. للمسارات جي و ح، نشير إلى ترددات الرسم البياني أنا كما Fأنا(جي) و Fأنا(ح) ، والقياسات بين 0 و 1. ثم نحدد GFD د(جي, ح) على النحو التالي:

هذا يختلف عن GFD النسبي ، والذي يقوم السجل بتحويل وقياس الرسم البياني الخام بحساب 24. لقد نظرنا في المقاييس الأخرى المستندة إلى الرسم البياني مثل تباين GFD النسبي و GCD 41 لكننا وجدنا أن أداؤها أسوأ في تحليلاتنا الأولية (الشكل التكميلي 11).

بعد حساب توزيع تردد الرسم البياني لكل مسار أعيد بناؤه ومرجعي ، يمكننا حساب متوسط ​​GFD للمسارات المرجعية للحصول على ه. عند حساب هذه المسافة الإجمالية ، فإننا نأخذ في الاعتبار فقط المسارات المرجعية الأقرب بنسبة 20٪ للمسار المعاد بناؤه. اختيار العتبة له تأثير ضئيل على ترتيب المعلمة (الشكل التكميلي 12). يتم تحفيزها من خلال عدم اشتراط أن يكون المسار المعاد بناؤه مشابهًا لكل مسار مرجعي ولكن بدلاً من ذلك مشابهًا لبعض المسارات المرجعية على الأقل. وهكذا ، المسار جينتيجة ه(جي) على النحو التالي:

أين صأعلى هي مجموعة المسارات المرجعية الأقرب بنسبة 20٪ إلى جي. المسارات ، أو ما يعادلها من المعلمات المستخدمة لإنشاء تلك المسارات ، مرتبة حسب ه(جي) في ترتيب تصاعدي. بمجرد إنشاء الترتيب النهائي ، يمكن استخدام المسار العلوي المعاد بناؤه لتحليل المصب. بدلا من ذلك ، الجزء العلوي ن يمكن دمج المسارات في مسار المجموعة.

طرق إعادة بناء المسار

تم اختيار خوارزميات إعادة بناء المسار للحصول على مجموعة واسعة من المنهجيات ، من الاختبار الإحصائي لـ NetBox إلى خوارزمية PathLinker لأقصر المسارات المرجحة. استخدمنا الطرق الأربع التالية لاكتشاف المسار غير المعقول وتجارب إعادة بناء NetPath. يتم تلخيص هذه الطرق والمعلمات التي تم اختبارها في الجدول 1.

PathLinker

يعيد PathLinker 9 بناء المسارات بناءً على قيم ك- خوارزمية المسارات الأقصر. يجد مسارات بين مجموعات من المستقبلات ومنظم النسخ ، على غرار العقد المصدر والهدف في تدفق بأقل تكلفة. يتم التحكم فيه بواسطة المعلمة ك، والذي يحدد عدد المسارات التي سيتم إرجاعها في الشبكة النهائية. نحن متنوعون ك من 1 إلى 1000 بزيادات 1. استخدمنا PathLinker الإصدار 1.1 لجميع التحليلات.

نت بوكس

ينشئ NetBox 10 شبكات بشكل هرمي من مجموعة من عقد الإدخال. في كل تكرار ، يبحث عن عقد رابط تربط عقدتين في الشبكة الحالية. ثم يختار إضافة عقد الربط هذه إلى الشبكة بناءً على نتائج اختبار إحصائي فوقي هندسي يقارن درجة عقدة الرابط بعدد العقد في المسار التي تتصل بها. يتم التحكم في NetBox بواسطة المعلمة ص، أ ص عتبة القيمة ، التي تحدد الحد الأدنى لما إذا كان يجب تضمين العقد المرتبطة أم لا. نحن متنوعون ص من 0 إلى 1 على مقياس لوغاريتمي من 1 × 10 30 إلى 1 بزيادات نصف مرتبة من حيث الحجم ، مما يعطي إجمالي 60 خطوة. استخدمنا الإصدار 1.0 من NetBox لجميع التحليلات.

غابة شتاينر لجمع الجوائز

في PCSF 6،14،42 ، يتم تخصيص الجوائز للعقد ويتم منح الحواف التكاليف. الشبكة الفرعية المثلى ، والتي يتم العثور عليها عبر خوارزمية تمرير الرسائل 43 ، هي المسار F تتكون من عقد نF وحواف هF هذا أفضل أرصدة الجوائز المحصلة مقابل تكاليف الحافة المتراكمة وفقًا للوظيفة التالية:

أين ص() هي الجائزة الإيجابية لكل عقدة ، د() هي درجة العقدة ، ج() هي تكلفة كل حافة و κ هو عدد المكونات المتصلة في المسار. دائمًا ما تكون الشبكة الفرعية المثلى عبارة عن رسم بياني مبني على شكل شجرة أو غابة. قمنا بتنويع ثلاث معلمات لـ PCSF: β، الذي يتحكم في الوزن النسبي لجوائز العقدة مقابل تكاليف الحافة ، كان متنوعًا من 0 إلى 5 بزيادات قدرها 0.5 ميكرومتر، الذي يؤثر على عقوبة العقد ذات الدرجة العالية ، كان متنوعًا من 0 إلى 1 بزيادات قدرها 0.1 و ω، الذي يتحكم في تكلفة إضافة شجرة إضافية إلى شبكة الحلول ، تم تغييره من 0 إلى 10 بزيادات قدرها 1. استخدمنا الإصدار 1.3 من خوارزمية تمرير الرسائل msgsteiner والإصدار 0.3.1 من OmicsIntegrator لجميع التحليلات.

تدفق الحد الأدنى من التكلفة

تحدد مشكلة تدفق التكلفة الدنيا عقدًا معينة في الشبكة لتكون "مصادر" والبعض الآخر "أهداف". الحواف ، التي تنقل التدفق من عقدة إلى عقدة ، لها تكلفة مرتبطة باستخدامها وقدرة على مقدار التدفق الذي يمكنها الاحتفاظ به. الحل هو الشبكة التي تلبي متطلبات التدفق للعقد المصدر والهدف مع استخدام أقل تكلفة في الحواف 12. قمنا بتنفيذ إصدار من تدفق التكلفة الدنيا باستخدام الحل المقدم في أدوات OR من Google (https://developers.google.com/optimization/flow/mincostflow) ، والذي يحل مشكلة تدفق التكلفة الدنيا باستخدام الخوارزمية الموضحة في ( Bünagel et al.، 1998) 44. هذه نسخة عامة من الخوارزمية المستخدمة في ResponseNet 11. تتحكم معلمتان في حل التدفق الأقل تكلفة: التدفق الإجمالي عبر الشبكة ، والذي نختلف من 1 إلى 50 بزيادات قدرها 1 ، وسعة تدفق الحافة ، والتي نختلف من 1 إلى 25 بزيادات قدرها 1. استخدمنا Google الإصدار 7.1.6720 من أدوات OR لجميع التحليلات.

طرق اختيار المعلمات البديلة

نحن نقارن نهجنا الإرشادي لمعلمة المسار مع استراتيجيات اختيار المعلمات التالية من الأدبيات.

عبر المصادقة

تتضمن السيرة الذاتية تقسيم بيانات الإدخال ، والعقد البيولوجية ذات الأهمية المقدمة لخوارزمية إعادة بناء المسار ، إلى مجموعات تدريب واختبار عدة مرات لكل إعداد معلمة. على سبيل المثال ، يمكن أن تكون بيانات الإدخال عينات من العقد من مسار NetPath. ثم يتم تشغيل طريقة إعادة بناء المسار على كل مجموعة تدريب وتقييمها في كل مجموعة اختبار خاصة بها. في إعداد المشكلة هذا ، ليس لدينا حقيقة أرضية خارجية يمكن من خلالها تقييم التنبؤات على بيانات مجموعة الاختبار. بدلاً من ذلك ، نقوم بإجراء سيرة ذاتية خمسة أضعاف على مجموعات فرعية من بيانات الإدخال ، مما ينتج مسارًا من عقد مجموعة التدريب. يتم اختيار قيم المعلمات التي تنتج المسارات التي تستعيد أعلى نسبة من عقد مجموعة الاختبار.

ترتيب ResponseNet

اختبرنا أيضًا دليل اختيار المعلمة المستخدم بواسطة ResponseNet 20. المعيار هو تحديد المعلمات التي تؤدي إلى مسار تشتمل عقده على 30٪ على الأقل من بيانات الإدخال ، مع وجود أقل نسبة من حواف الثقة المنخفضة. نقوم بتوسيع هذا لتصنيف المسارات التي تتضمن 30٪ من المدخلات حسب نسبتها من حواف الثقة المنخفضة ، متبوعة بالمسارات التي تتضمن & lt 30٪ من المدخلات لتشكيل ترتيب كامل.

ترتيب متانة PCSF

كما اقترح (Kedaigle & amp Fraenkel، 2018) 14 ، بالنسبة لـ PCSF يمكننا أيضًا ترتيب المسارات حسب متانتها. يتم قياس المتانة من خلال عدد المرات التي ظهرت فيها العقد في دورات متعددة مع اضطرابات عشوائية صغيرة للدرجات على عقد الإدخال. لقد طبقنا هذه الإستراتيجية فقط على المسارات التي أعيد بناؤها من PCSF. على الرغم من أنه يمكن تكييفها مع طرق إعادة بناء المسار الأخرى ، فقد قررنا استخدامها فقط في الطريقة التي تم تنفيذها مباشرة من أجلها.

تقييم معقولية المسار المعاد بناؤه

من أجل فحص قدرة معلمة المسار على النصح بتجنب إعدادات المعلمات التي تؤدي إلى مسارات غير عملية ، أنشأنا معايير طوبولوجية نستخدمها لتحديد المسارات على أنها معقولة أو غير معقولة. تستند هذه المعايير إلى الأدبيات حيثما أمكن ذلك وتم إنشاؤها دون النظر في طوبولوجيا المسارات من قواعد بيانات المسار. ومع ذلك ، نظرًا لأن قواعد بيانات المسار المنسق تستند أيضًا إلى معلومات من الأدبيات ، لا ينبغي اعتبار معايير المعقولية هذه مستقلة تمامًا عن قواعد بيانات المسار. نستخدم هذه المعايير كإرشاد لتسمية المسارات على أنها إيجابية (معقولة) أو سلبية (غير قابلة للتصديق). تمكِّننا الملصقات من تقييم تصنيفات المسار كمشكلة تصنيف ، وتحديد ما إذا كانت الطريقة يمكنها ترتيب المسارات المعاد بناؤها المعقولة بشكل صحيح قبل المسارات غير المعقولة. تستند هذه المعايير إلى التحليلات السابقة للشبكات البيولوجية وهي على النحو التالي.

سمحنا بمسارات بها ما بين 10 و 1000 عقدة. المسارات التي كان حجمها خارج هذا النطاق ليست عملية لتوليد الفرضيات والتحليل النهائي.

الاعتماد على عقدة المحور

من المشكلات الشائعة في إعادة بناء المسار الاعتماد المفرط على العقد ذات الدرجة العالية أو العقد المحورية. يمكن للعقد المحورية المهيمنة إنشاء مسارات تتكون بالكامل تقريبًا من عقدة واحدة وجيرانها مع عدد قليل أو معدوم من الاتصالات بين هؤلاء الجيران 14. نقوم بتسجيل اعتماد عقدة المحور باستخدام نسبة درجة أعلى عقدة درجة إلى متوسط ​​درجة العقدة للمسار بأكمله. إذا كانت الدرجة القصوى أكبر من متوسط ​​الدرجة بأكثر من 20 مرة ، فإننا نعتبر المسار غير قابل للتصديق.

معامل التجميع

تم العثور على شبكات بيولوجية لديها مجموعات أو بنية مجتمعية هرمية 45 مجتمعات داخل الشبكة موجودة على مستويات متعددة وغالبًا ما تكون متداخلة داخل بعضها البعض. وبالتالي ، سيكون من المعقول توقع أن يكون للمسار البيولوجي المعقول مستوى معتدل من بنية المجتمع على الأقل. نحسب متوسط ​​معامل التجميع لجميع العقد في المسار ، وهو مقياس مشترك لقياس بنية المجتمع 46. معامل التجميع للعقدة هو نسبة جيرانها الذين هم أيضًا جيران لبعضهم البعض. يمكن حساب متوسط ​​هذا على جميع العقد في المسار كمقياس للمستوى العام للتجميع. نحن نطلب أن يكون للمسارات معامل تجميع متوسط ​​لا يقل عن 0.05 ، حيث نتوقع وجود مستوى صغير من التجميع على الأقل. نظرًا لأن هذا المطلب ألغى جميع مسارات PCSF في 25٪ من مهام ضبط المعلمات ، عند تقييم PCSF استبعدنا هذا المقياس في جميع الحالات.

تشكيلة

يُعرَّف مستوى الخلط المتنوع للشبكة على أنه ميل العقد عالية الدرجة إلى الاتصال بعقد أخرى عالية الدرجة. تم العثور على الشبكات البيولوجية لتكون غير مؤذية بشكل عام ، مما يعني أن العقد ذات الدرجة العالية تميل إلى الاتصال بالعقد ذات الدرجة المنخفضة 47،48. يتم قياس متنوعة بين 1 و 1 ، حيث تحتوي الشبكات المتنوعة على قيم موجبة والشبكات التفكيكية لها قيم سلبية. يمكن النظر إلى هذه القيمة على أنها ارتباط بين درجة العقدة ودرجات جيرانها داخل المسار. نحن نعتبر المسارات ذات التنوع بين -1 و 0.1 معقولة للسماح ببعض الفسحة في المسارات المتنوعة قليلاً.

لقد اخترنا هذه المعايير بناءً على السمات التي سيكون من المعقول توقع وجود مسار بيولوجي لها ، مع القيم التي تدعمها الأدبيات حيثما أمكن ذلك. إذا لم يتم استيفاء أي من هذه المعايير ، فإننا نعتبر أن المسار غير قابل للتصديق. لم تتأثر هذه العتبات بطبولوجيا الرسم البياني في قاعدة بيانات المسار المرجعي من أجل تقليل الدائرية بين التصنيفات المستندة إلى المسار المرجعي ومعايير المعقولية المستخدمة لتقييم تلك التصنيفات. ومع ذلك ، فإن معظم المسارات المرجعية التي اعتبرناها معقولة. سبعة وسبعون بالمائة من مسارات Reactome التي استخدمناها كمسارات مرجعية معقولة ، على الرغم من أنه يجب ملاحظة أن مسارات Reactome هذه قد تمت تصفيتها بالفعل حسب الحجم (انظر "مجموعات البيانات").

في حين أن معايير تحديد شبكة معقولة مفيدة لمقارنة الشبكات التي تم إنشاؤها بنفس الطريقة مع إعدادات معلمات مختلفة ، فلا ينبغي اعتبارها مقياسًا لمقارنة المسارات عبر طرق إعادة بناء المسار. طرق إعادة بناء المسار المختلفة قادرة على استخدام مصادر مختلفة للمعلومات ولديها نقاط قوة ونقاط ضعف معقدة خارج الهياكل المحلية التي تعود إليها. على سبيل المثال ، لا يمكن لـ NetBox ، الذي كان يحتوي على أعلى نسبة من المسارات المعقولة ، أن يأخذ في الاعتبار معلومات مثل ثقة الحافة أو الدرجات على البروتينات المهمة التي يمكن للطرق الأخرى مثل PCSF القيام بها. علاوة على ذلك ، فإن خصائص المعقولية الأربع هي طريقة ثنائية لتحديد ما إذا كان المسار معقولًا أم غير معقول. لا يمكن استخدامها لتصنيف معلمات إعادة بناء المسار.

من أجل التأكد من أن نتائجنا التجريبية ليست شديدة الحساسية للاختيار المحدد للحدود لمعقولية المسار ، قمنا باختبار عتبات أخرى في بحث الشبكة. قمنا بتغيير الحد الأقصى لحجم الشبكة من 200 إلى 2000 ، وقياس اعتماد عقدة المحور من 5 إلى 50 ، وعتبة معامل التجميع من 0.0 إلى 0.1 ، وعتبة التنوع من -0.5 إلى 0.5. تم تقسيم كل نطاق إلى عشر فترات ، ليصبح المجموع 10000 مجموعة من عتبات المعقولية. يقيم الشكل 5 والشكل التكميلي 1 طرق إعادة بناء المسار عبر هذه العتبات المختلفة.

تقييم مسارات NetPath المعاد بناؤها

عند مقارنة المسارات التي أعيد بناؤها بمسارات NetPath الأصلية في قسم "جودة إعادة بناء مسار NetPath" ، استخدمنا MCC لتحديد جودة إعادة الإعمار 49. MCC هو مقياس يستخدم في التصنيف الثنائي الذي يتراوح بين -1 و 1 ، حيث يشير 1 إلى تصنيف ثنائي مثالي ويشير −1 إلى تصنيف غير صحيح تمامًا. يمكن النظر إليه على أنه الارتباط بين التسميات المتوقعة والحقيقية في مهمة التصنيف. لقد ثبت أن مركز عملائي مناسب تمامًا لتقييم التصنيف في الإعدادات غير المتوازنة 50. من أجل التعامل مع المقارنة بين مسار تمت إعادة بنائه ومسار NetPath كمهمة تصنيف ، فإننا نعتبر جميع الحواف في مسار NetPath مجموعة موجبة وجميع الحواف الأخرى هي الشبكة السلبية. ثم يتم تعريف مركز عملائي على النحو التالي:

حيث TP هو عدد الإيجابيات الحقيقية (الحواف التي تظهر في كل من مسار NetPath والمسار المعاد بناؤه) ، FP هو عدد الإيجابيات الخاطئة (الحواف التي لا تظهر في مسار NetPath ولكنها تظهر في المسار المعاد بناؤه) ، TN هو الرقم من السلبيات الحقيقية (الحواف التي لا تظهر في أي من مسار NetPath أو المسار المعاد بناؤه) ، و FN هو عدد السلبيات الخاطئة (الحواف التي تظهر في مسار NetPath ولكن ليس في المسار المعاد بناؤه). عند مقارنة قيم مركز عملائي للمسارات المتعددة وطرق إعادة الإعمار ، قمنا بتوحيد قيم مركز عملائي من خلال أفضل مركز عملائي ممكن من بين جميع قيم المعلمات المختبرة لهذا المسار والطريقة. نشير إلى هذه القيمة باسم مركز عملائي المعدل.

مجموعات البيانات

بالنسبة لكل من PathLinker و NetBox ، استخدمنا التفاعل المتضمن كجزء من حزم البرامج الخاصة بهم. بالنسبة لـ PCSF وتدفق التكلفة الدنيا ، استخدمنا تفاعلًا من (Köksal et al. ، 2018) 3 الذي دمج تفاعلات البروتين من قاعدة بيانات iRefIndex v13 51 وتفاعلات kinase- الركيزة من PhosphoSitePlus 52. تتضمن التفاعلات من قاعدة بيانات iRefIndex درجات الثقة ، بينما تم استنتاج درجات الثقة لتفاعلات الكيناز مع الركيزة من عدد التفاعلات لكل زوج من ركائز كيناز ونوع التجربة التي اكتشفت التفاعل. إذا تم تضمين تفاعل في كلا قاعدتي البيانات ، فسيتم استخدام تفاعل PhosphoSitePlus. نتج عن ذلك شبكة ذات حواف مرجحة 161،901.

تم إجراء ضبط جميع المعلمات باستخدام Reactome كمجموعة من المسارات المرجعية. Reactome 36 هي قاعدة بيانات للمسارات المنسقة يدويًا ، بما في ذلك 2287 مسارًا بشريًا. Reactome هو مصدر مفتوح ، حيث يجب أن تقدم جميع المساهمات أدلة أدبية ويتم مراجعتها من قبل خبير مجال خارجي قبل إضافتها. تم استبعاد المسارات الأصغر من 15 عقدة ، لأنها كانت صغيرة جدًا بحيث لا يمكن تفسيرها بشكل هادف. تم استرداد مسارات Reactome باستخدام Pathway Commons 53. تم تحويل Pathway Commons من نموذج بيانات Reactome إلى نموذج تفاعل ثنائي باستخدام مجموعة من القواعد لكل نوع تفاعل (https://www.pathwaycommons.org/pc/sif_interaction_rules.do).

تم إجراء اكتشاف المسار غير المعقول وتجارب إعادة بناء NetPath على المسارات من قاعدة بيانات NetPath. NetPath عبارة عن مجموعة من 36 مسارًا لتوصيل الإشارات البشرية برعاية الإنسان يدويًا 37. استخدمنا 15 مسارًا NetPath تحتوي على مستقبل واحد على الأقل ومنظم نسخي ومتصلان بشكل كافٍ ، كما هو موصوف في (Ritz et al. ، 2016) 9. قمنا بتعيين ثلاثة من مسارات NetPath هذه كمسارات للتحقق: Wnt و TGF beta و TNF alpha. تم استخدام مسارات التحقق لتوجيه اختيار قياس المسافة. تم حجز المسارات الاثني عشر المتبقية كمسارات اختبار للتقييمات الكمية. أخذنا عينات من مسارات NetPath بطرق مختلفة لكل خوارزمية لإعادة بناء المسار لتوفير مدخلات بتنسيقاتها المتوقعة ، باتباع بروتوكول أخذ عينات العقدة الذي استخدمه PathLinker 9 لإعادة بناء مسارات NetPath. لا يتطلب PCSF و NetBox مصادر وأهداف ، لذلك قمنا بأخذ عينات عشوائية من 30٪ من عقد المسار كمدخلات. لقد خصصنا أيضًا لكل إدخال جائزة عشوائية تم أخذ عينات منها بشكل موحد بين 0 و 5 لـ PCSF. بالنسبة إلى PathLinker وتدفق التكلفة الدنيا ، والتي تتطلب مصادر وأهدافًا ، اخترنا جميع عوامل النسخ والمستقبلات لكل مسار على النحو المبين في (Ritz et al. ، 2016) 9.

تم جمع عوامل مضيفة الإنفلونزا من التحليل التلوي لثماني شاشات RNAi واسعة النطاق ومستهدفة. استخدمت هذه الشاشات RNAi لقياس تأثير ضربة قاضية لكل جين تم فحصه على عدوى الإنفلونزا. على سبيل المثال ، (واتانابي وآخرون ، 2014). تقييم 54 تكاثر فيروسي الإنفلونزا بعد 48 ساعة من الإصابة. حددوا الجينات المضيفة التي أثرت ضربة قاضية لها بشكل كبير على التتر الفيروسي بالنسبة إلى عنصر تحكم سلبي (Tripathi et al. ، 2015). قام 25 بدمج النتائج من ثماني شاشات RNAi للحصول على 1257 جينة مضيفة مؤيدة للفيروسات وحسابها بشكل منفصل ض- الدرجات من نتائج الأنشطة الطبيعية في الشاشات الأربع على مستوى الجينوم. لقد اخترنا هذه العوامل المضيفة البالغ عددها 1257 كمدخلات لإعادة بناء المسار وقمنا بتعيين جائزة عقدة PCSF على القيمة المطلقة للعنصر الموحد ض-نتيجة.

تم إجراء تخصيب GO 55 و KEGG pathway 35 باستخدام DAVID v6.726. تم إجراء التخصيب باستخدام شروط العملية البيولوجية GO وجميع مسارات KEGG. تم تعيين عتبات تضمين المصطلح على عدد 2 ودرجة EASE تبلغ 0.1.

معلمة المسار تنصح بالتنفيذ

يتوفر تطبيق Python لإرشادات معلمات المسار على https://github.com/gitter-lab/pathway-parameter-advising بموجب ترخيص MIT. بينما v0.1.0 والإصدارات الأحدث من معلمة المسار تنصح البرنامج بدعم Python v3.6 ، استخدمت النتائج هنا Python v2.7.16 و Anaconda v2019.03. تم استخدام إصدارات الحزمة التالية: pandas v0.24.2 و networkx v2.2 و numpy v1.16.2 و matplotlib v2.2.3 و seaborn v0.9.0. تم سحب مكتبة تحليل Graphlet المتوازي من GitHub في 30 أبريل 2019.

ما قبل الطباعة

تم نشر المقال سابقًا كمسودة أولية 56.

ملخص التقارير

يتوفر مزيد من المعلومات حول تصميم البحث في Nature Research Reporting Summary المرتبط بهذه المقالة.


الملخص

الجزيئات الصغيرة مهمة ليس فقط كعلاجات لعلاج الأمراض ولكن أيضًا كأدوات كيميائية لاستكشاف العمليات البيولوجية المعقدة. تم تحفيز اكتشاف الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيًا إلى حد كبير عن طريق فحص مكتبات كيميائية متنوعة لإجراء تغييرات في أنشطة محددة في فحوصات البروتينات النقية أو في توليد أنماط ظاهرية قائمة على الخلايا. هناك حاجة إلى أساليب جديدة لسد الفجوة الشاسعة بين القدرة على دراسة البروتينات المفردة أو العمليات الخلوية بأكملها. تركز هذه المراجعة على العدد المتزايد من الدراسات التي تهدف إلى فهم بمزيد من التفصيل كيف تزعج الجزيئات الصغيرة مسارات إشارات معينة وشبكات أكبر لإنتاج أنماط ظاهرية خلوية متميزة. يوفر هذا النوع من التحليل على مستوى المسار والتوصيف الظاهري نظرة ثاقبة للعمل الميكانيكي للجزيئات الصغيرة ويمكن أن يكشف عن تأثيرات خارج الهدف ويحسن فهمنا لكيفية تنظيم البروتينات داخل المسار للإشارات.


استنتاج

مشروع WikiPathways مزدهر. يستمر نهج FAIR والعلم المفتوح والدعم المجتمعي الواسع في تحفيز نمو المشروع ومحتوى قاعدة البيانات. في السنوات التالية ، سيتم دعم نمونا بتمويل تم تجديده مؤخرًا. تظهر التحديثات المقدمة هنا ، لعلماء الأحياء والكيميائيين والمؤلفين والقيمين وعلماء البيانات ، نجاح نهجنا وتفتح طرقًا جديدة يمكن من خلالها تمثيل التعقيد البيولوجي وإعادة استخدامه من قبل الآخرين. تتضمن أمثلة هذا التعقيد التعديلات اللاحقة للترجمة التي تؤثر على نشاط البروتين والديناميات الزمنية للعمليات. تُظهر جهودنا الأخيرة حول محتوى مسارات التمثيل الغذائي ومعالجتها إمكانات عالية لاعتمادها من قبل مجتمعات التمثيل الغذائي والأيض وتلك التي تطبق هذه التقنيات. في الواقع ، يُظهر النمو المستمر في المحتوى والميزات منذ تحديث 2016 أننا نقترب من الوصول إلى التزامنا بالتقاط كل مسار مثير للاهتمام ومشاركتها بأكبر عدد ممكن من الطرق المفيدة.


محتويات

النتائج الأولية للمسار هي:

  • إنتاج مكافئات الاختزال ، في شكل NADPH ، المستخدمة في تفاعلات التخليق الحيوي الاختزالية داخل الخلايا (مثل تخليق الأحماض الدهنية).
  • إنتاج ريبوز 5-فوسفات (R5P) ، المستخدم في تخليق النيوكليوتيدات والأحماض النووية.
  • إنتاج الإريثروز 4-فوسفات (E4P) المستخدم في تخليق الأحماض الأمينية العطرية.

الأحماض الأمينية العطرية ، بدورها ، هي السلائف للعديد من مسارات التخليق الحيوي ، بما في ذلك اللجنين في الخشب. [ بحاجة لمصدر ]

يمكن استقلاب سكريات البنتوز الغذائية المشتقة من هضم الأحماض النووية من خلال مسار فوسفات البنتوز ، ويمكن تحويل الهياكل الكربونية للكربوهيدرات الغذائية إلى مركبات وسيطة حال السكر / الجلوكوز.

في الثدييات ، يحدث PPP حصريًا في السيتوبلازم. في البشر ، وجد أنه أكثر نشاطًا في الكبد والغدد الثديية وقشرة الغدة الكظرية. [ بحاجة لمصدر ] تعد PPP واحدة من ثلاث طرق رئيسية ينتج عنها الجسم جزيئات ذات طاقة منخفضة ، وهو ما يمثل حوالي 60٪ من إنتاج NADPH في البشر. [ بحاجة لمصدر ]

أحد استخدامات NADPH في الخلية هو منع الإجهاد التأكسدي. يقلل الجلوتاثيون عن طريق اختزال الجلوتاثيون ، الذي يحول H التفاعلي2ا2 في H.2O عن طريق الجلوتاثيون بيروكسيديز. في حالة الغياب ، فإن H2ا2 سيتم تحويلها إلى جذور خالية من الهيدروكسيل بواسطة كيمياء فينتون ، والتي يمكنها مهاجمة الخلية. تولد كرات الدم الحمراء ، على سبيل المثال ، كمية كبيرة من NADPH من خلال مسار فوسفات البنتوز لاستخدامها في تقليل الجلوتاثيون.

يتم أيضًا إنشاء بيروكسيد الهيدروجين للخلايا البلعمية في عملية يشار إليها غالبًا باسم انفجار الجهاز التنفسي. [5]

تحرير المرحلة المؤكسدة

في هذه المرحلة ، يتم تقليل جزيئين من NADP + إلى NADPH ، باستخدام الطاقة من تحويل الجلوكوز 6 فوسفات إلى ريبولوز 5 فوسفات.

يمكن تلخيص مجموعة التفاعلات بأكملها على النحو التالي:

المتفاعلات منتجات إنزيم وصف
جلوكوز 6 فوسفات + NADP + → 6-فوسفوجلوكونو-بيتا-لاكتون + نادف نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات نزع الهيدروجين. يتحول الهيدروكسيل الموجود على الكربون 1 من الجلوكوز 6-فوسفات إلى كربونيل ، ويولد اللاكتون ، وفي هذه العملية ، يتم إنشاء NADPH.
6-فوسفوجلوكونو-بيتا-لاكتون + H.2ا → 6-فوسفوجلوكونات + H + 6-فوسفوجلوكونولاكتوناز التحلل المائي
6-فوسفوجلوكونات + NADP + → ريبولوز 5 فوسفات + نادف + شركة2 6-فوسفوجلوكونات ديهيدروجينيز نزع الكربوكسيل المؤكسد. NADP + هو متقبل الإلكترون ، يولد جزيءًا آخر من NADPH ، وهو CO2، وريبولوز 5 فوسفات.

رد الفعل العام لهذه العملية هو:

جلوكوز 6 فوسفات + 2 NADP + + H2O → ريبولوز 5-فوسفات + 2 NADPH + 2 H + CO2

تحرير المرحلة غير المؤكسدة

صافي التفاعل: 3 ريبولوز-5-فوسفات → 1 ريبوز-5-فوسفات + 2 زيلولوز-5-فوسفات → 2 فركتوز-6-فوسفات + جليسيرالديهيد-3-فوسفات

تحرير اللائحة

إنزيم نازعة هيدروجين الجلوكوز 6 فوسفات هو إنزيم يتحكم في معدل هذا المسار. يتم تحفيزه بشكل خيفي بواسطة NADP + ويمنعه NADPH بشدة. [6] The ratio of NADPH:NADP + is normally about 100:1 in liver cytosol [ بحاجة لمصدر ] . This makes the cytosol a highly-reducing environment. An NADPH-utilizing pathway forms NADP + , which stimulates Glucose-6-phosphate dehydrogenase to produce more NADPH. This step is also inhibited by acetyl CoA. [ بحاجة لمصدر ]

G6PD activity is also post-translationally regulated by cytoplasmic deacetylase SIRT2. SIRT2-mediated deacetylation and activation of G6PD stimulates oxidative branch of PPP to supply cytosolic NADPH to counteract oxidative damage or support من جديد lipogenesis. [7] [8]

Several deficiencies in the level of activity (not function) of glucose-6-phosphate dehydrogenase have been observed to be associated with resistance to the malarial parasite المتصورة المنجلية among individuals of Mediterranean and African descent. The basis for this resistance may be a weakening of the red cell membrane (the erythrocyte is the host cell for the parasite) such that it cannot sustain the parasitic life cycle long enough for productive growth. [9]


When Does Apoptosis Occur?

Apoptosis occurs when a cell’s existence is no longer useful to the organism. This can occur for a few reasons.

If a cell has become badly stressed or damaged, it may commit apoptosis to prevent itself from becoming dangerous to the organism as a whole. Cells with DNA damage, for example, may become cancerous, so it is better for them to commit apoptosis before that can happen.

Other cellular stresses, such as oxygen deprivation, can also cause a cell to “decide” that it is dangerous or costly to the host. Cells that can’t function properly may initiate apoptosis, just like cells that have experienced DNA damage.

In a third scenario, cells may commit apoptosis because the organism doesn’t need them anymore due to its natural development.

One famous example is that of the tadpole, whose gill, fin, and tail cells commit apoptosis as the tadpole metamorphoses into a frog. These structures are needed when the tadpole lives in water – but become costly and harmful when it moves onto dry land.

1. Which of the following would you NOT expect to trigger apoptosis?
أ. Damage to a cell’s DNA
ب. Long-term oxygen deprivation
ج. An organism moving to a new stage of its life cycle, rendering some cells obsolete
د. لا شيء مما بالأعلى

2. Which of the following might occur if a mutation made apoptosis impossible?
أ. The nervous system might not develop properly
ب. Cancer might become much more likely
ج. An insect might not be able to undergo metamorphoses
د. كل ما ورداعلاه

3. What is the difference between the extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis?
أ. The extrinsic pathway is triggered by a signal from outside the cell, while the intrinsic pathway is triggered by events inside the cell.
ب. The extrinsic pathway has more steps because the signal must be relayed from the cell membrane.
ج. The extrinsic pathway activates BAK and BAX, while the intrinsic pathway does not.
د. A and B


شاهد الفيديو: الثاني الثانوي علم الأحياء آلية تركيب البروتين (أغسطس 2022).